베르베린은 다양한 허브과 식물에 잠재되어 있는 노란색 알카로이드 성분으로서 이미 중국 한방에서는 항염제, 미생물 퇴치제로서의 효능을 오랫동안 인정받아왔습니다. 최근에는 베르베린 속의 AMPK 성분이 2형 당뇨질환에서 인슐린 저항을 개선하는 것으로 나타나 많은 연구가 진행되고 있습니다. 그 이외에도 중성지방과 콜레스테롤 수치를 낮추는데 도움을 주는 등 여러 유익한 효능들이 밝혀지고 있습니다. 오늘은 잠재적 항암제로서의 베르베린 효과에 대한 연구를 살펴보겠습니다.
잠재적 항암제로서의 베르베린: 종합적인 검토
논문초록
잠재적인 생리 활성제인 베르베린(BBR)은 놀라운 건강상의 이점을 가지고 있습니다. BBR의 항암 잠재력을 확립하기 위해 현재까지 상당한 양의 연구가 수행되었습니다. 본 검토는 이 화합물의 유망한 항암 활성에 관한 두드러진 정보를 통합합니다. BBR의 치료 효능은 결장암, 유방암, 췌장암, 간암, 구강암, 뼈암, 피부암, 전립선암, 장암 및 갑상선암에 관한 여러 연구에서 보고되었습니다. BBR은 세포자멸사를 유도하고 세포주기와 자가포식을 조절하여 암세포 증식을 예방합니다. BBR은 또한 전이 관련 단백질을 하향 조절하여 종양 세포 침윤 및 전이를 방해합니다. 또한, BBR은 상피-중간엽 전이 단백질 발현을 낮춤으로써 암 발병의 초기 단계에도 유익합니다. 잠재적으로 유망한 약물 후보로서의 중요성에도 불구하고 현재 특정 질병을 치료하기 위해 승인된 순수 베르베린 제제는 없습니다. 따라서 이 검토는 베르베린의 출처, 추출 방법, 약동학 및 약력학 프로필에 대한 현재의 포괄적인 지식과 항암 잠재력과 관련된 제안된 작용 메커니즘을 강조합니다. 여기에 제시된 정보는 다양한 유형의 암 치료에서 베르베린을 유망한 후보로 사용하는 것과 관련하여 연구자, 과학자 및 약물 개발자에게 기준선을 제공하는 데 도움이 될 것입니다.
1. 소개
암은 전 세계적으로 중요한 공중 보건 및 사회 경제적 관심사가 된 질병입니다. 따라서 암의 예방 및 치료를 위한 전략을 개발하는 것이 시급해 보입니다[1]. 다양한 유형의 암은 화학 요법, 방사선 요법 및 호르몬 요법에 대한 내성을 나타냅니다. 이러한 한계로 인해 효과적이고 쉽게 구할 수 있으며 안전한 항암 요법을 개발해야 할 절실한 필요성이 있습니다. 결과적으로 연구자들은 이제 잠재적인 항암제로서 천연 식물 성분을 탐구하는 데 더 집중하고 있습니다[2]. 식물은 테르페노이드, 페놀, 알칼로이드와 같은 수많은 독특한 천연 산물(3차 대사 산물)을 생산합니다. 고등 식물의 매트릭스에서 페놀과 테르페노이드는 알칼로이드보다 더 풍부하게 존재합니다. 알칼로이드 중 이소 퀴놀린 알칼로이드는 약물 발견에 상당한 영향을 미치는 천연 식물 제품으로 알려져 있습니다. 이소 퀴놀린 알칼로이드는 Berberidaceace, Cactaceae, Rutaceae, Fumariaceae, Papaveraceace, Magnoliaeace, Menispermaceae, Amaryllidaceae 및 Ranunculaceae와 같은 다양한 식물 군에 주로 존재합니다. 이러한 알칼로이드는 항진균, 항염증, 항산화, 항암, 항고콜레스테롤혈증, 항당뇨병 및 항균과 같은 놀라운 생물학적 및 약리학적 특성을 가지고 있습니다
최근 과학자들은 베르베린이 당뇨병, 고혈압, 우울증, 비만, 염증 및 암과 같은 다양한 질병에 대한 작용으로 인해 광범위한 치료 잠재력을 가지고 있다고 보고했습니다. 베르베린 설페이트와 염산염도 효율적인 약초 치료법으로 간주되었습니다. 과학자들은 베르베린이 암과 당뇨병, 알츠하이머병과 같은 다양한 질병을 치료하는 유망한 약물 후보로 보고되었습니다. 경구 투여시 낮은 생체 이용률을 갖는 친수성 화합물입니다. 따라서 베르베린 생체 이용률을 높이기 위한 다양한 나노기술 기반 전략이 실제로 사용되고 있습니다. 또한, 특정 약물과의 병용 투여는 베르베린의 흡수를 증가시킵니다. 또한 수십 년 동안 임상에서 다양한 처방의 품질을 평가하는 화학적 마커 역할을 했습니다. 따라서 이 검토는 베르베린의 약동학 프로필을 요약하고 항암 관점에 대한 심층적인 개요를 제시합니다.
베르베린과 그 주요 대사 산물의 화학 구조.
2. 소스 및 추출 기술
골든실(Hydrastis canadesis), 갈조류(Coptis chinesis), 매자나무(Berberis vulgaris), 오레곤포도(Berberis aquifolium), 강황(Berberis aristata) 등 식물의 다양한 부분(껍질, 줄기, 뿌리, 뿌리줄기)에는 베르베린과 같은 활성 생체 분자가 포함되어 있는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 베르베린은 또한 티노스포라(Menispermaceae), 아니키아(Annonaceae), 잔토리자(Ranunculaceae), 시노포도필룸(Berberidaceae), 에보디아(Rutaceae), 코엘로클린(Annonaceae), 아르게몬(양귀비과), 롤리니아(Annonaceae), 콜로필룸(Berberidaceae), 잔톡실룸(Zanthoxyllum, 루타과), Xylopia (Annonaceae), Bocconia (Papaveraceae) 및 기타. 이 식물 중 베르베린은 미국과 아시아가 원산지인 여러 종의 매자나무와 골든실에 풍부하게 존재합니다.
위에서 논의한 바와 같이, 베르베린은 다양한 식물 종의 매트릭스에 주로 존재하는 알칼로이드이며, 다양한 용매가 분리를 위해 사용됩니다. 주로, 베르베린을 분리하기 위해 사용되는 추출 방법은 프로토베르베린 염과 염기 자체 사이의 상호 전환 반응에 의존합니다. 추출 방법 외에도 프로토베르베린 염을 특정 염기로 전환하고 생성된 염기를 다른 유기 용매를 사용하여 추가로 추출합니다. 베르베린은 광감응 및 열에 민감한 화합물이기 때문에 빛과 열은 추출 과정에서 주요 도전 요인으로 간주됩니다. 그러나, 상이한 용매(클로로포름, 에탄올, 메탄올)를 사용하는 속실렛, 퍼콜레이션, 침용, 연속 고온 추출 등 다양한 종래의 추출 방법이 널리 사용되고 있다. 이러한 기존 방법에서 빛과 열에 노출되면 베르베린이 분해되어 식물 매트릭스에서 베르베린 회수가 감소합니다. 현재 연구는 추출 효율 향상, 추출 시간 단축 및 해로운 영향 최소화로 인해 새롭고 혁신적인 추출 기술(초임계 유체 또는 가압 추출, 초음파, 마이크로파 보조 추출 및 초고압 추출)을 사용하는 데 중점을 두고 있습니다. 용매의 선택과 추출 기술의 유형은 베르베린의 추출 및 분리 모두에서 중요한 단계로 간주됩니다. 다양한 기술을 사용한 베르베린 추출에 대한 간략한 개요를 제공합니다.
4. 항암 관점
4.1. 유방암
삼중 음성 유방암(TNBC)은 공격적인 유방암 아형입니다. 베르베린은 MDA-MB-231, MDA-MB-468, HCC1937, HCC70, HCC38, BT-20, HCC1143 및 BT-549와 같은 모든 처리된 TNBC 세포주에 대해 세포독성이 있었습니다. 이 모든 실험된 세포주 중에서 가장 민감한 세포주는 HCC70(IC50 = 0.19 μM), BT-20 (IC50 = 0.23 μM) 및 MDA-MB-468 (IC50 = 0.48 μM) [45]. 유세포 분석 기술을 사용하여 0시간 및 5시간 동안 1.120 및 144μM의 BBR은 첫 번째 성장(G1) 및 두 번째 성장(G2)/중간 단계에서 세포 주기 정지를 유도했을 뿐만 아니라 상당한 세포자멸사를 유발했습니다.
흥미롭게도, BBR은 TNBC 세포에 대해 세포독성이 있었지만, 10D Matrigel 모델 3에서 배양된 정상 인간 유방 세포(MCF15)의 생존력에는 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 베르베린이 TNBC 약물 개발에 적합한 잠재적 후보가 될 수 있음을 시사합니다. MDA-MB-1 세포에 468μM 용량의 베르베린을 첨가하면 S 및 G1/M 상이 감소하면서 G2기 집단이 크게 증가했습니다.
BBR은 MDA-MB-1 세포 배양물에서 증식 세포 핵 항원 (PCNA) 단백질 및 사이클린 D468의 발현을 감소시켜 세포 주기의 G1 단계로의 진행을 차단하였다. 마찬가지로, 468시간 동안 6 및 12μM의 용량으로 MDA-MB-48 세포에 BBR을 적용하면 용량에 따라 사이클린 D1의 발현이 감소하는 첫 번째 성장(G1) 단계에서 세포 주기 정지가 발생했습니다. Zhao와 Zhang은 최근 MDA-MB-231 악성 유방 종양 세포주의 거동과 관련하여 베르베린의 역할을 조사했습니다. 즉, BBR은 세포 이동 능력을 감소시키고, 인산화를 유발하고, 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 및 인터루킨 6(IL-6)의 과발현을 감소시키고, 활성화된 β 세포(NF-Κβ)의 핵 인자 카파 경쇄 강화제의 억제를 유도했습니다.
반면에 자가포식은 잘못 접힌 단백질과 손상된 세포 소기관을 제거하여 세포 항상성을 유지하기 위한 보존적 메커니즘입니다. 암 치료에서 자가포식은 초기 종양 형성을 예방하고 나중에 암세포를 보호할 수 있기 때문에 양날의 검으로 간주됩니다. 따라서 자가포식 억제제와 화학요법의 병용은 유망한 암 치료 전략으로 기대되며 다중 자가포식 억제제는 이미 전임상 단계에 있습니다.
MCF-7 유방암 세포와 독소루비신 내성(ADR) 세포 MCF-7(MCF-7/ADR)에서 BBR은 최근 MCF-7/ADR 세포에서 자가포식소체 형성을 억제하는 자가포식 억제자로 확인되었습니다[51]. 베르베린 치료는 자가포식과 관련된 LC3II 단백질의 축적을 차단하여 신호 어댑터 p62 단백질의 축적을 유도하고 세포 증식을 감소시키며 독소루비신 내성을 역전시켰습니다[52]. 기계적으로 BBR은 PTEN/Akt/mTOR 신호 전달 경로를 조절하여 자가포식을 억제합니다. 또한 유방암 세포에서 미토겐 활성화 단백질 키나아제와 Wnt(Wingless/Integrated)/β-카테닌 신호 전달 경로를 조절하고[53] 자가포식 조절을 통해 화학 요법 내성을 억제합니다[46,54]. 강력한 항암제인 BBR은 세포 생존율을 크게 감소시키고 집락 형성, 세포 이동을 억제하며 전염증성 사이토카인(IL-1α, IL-6, TNF-α, IL-1β)의 분비를 감소시킵니다[55]. BBR은 또한 MDA 상피 인간 유방암 세포주(MDA 세포)에서 젖산 탈수소효소(LDH)의 방출을 증가시키고 스펙 세포자멸사, 프로카스파제-7 및 카스파제-2과 관련된 퓨리노셉터 7(P1 × 1)을 하향 조절합니다. p20, 도메인 모집(ASC), IL-1β 단백질, 인터루킨-18(IL-18), NOD-에서 카스파제-1 및 ASC의 mRNA 발현, 및 LRR- 및 피린 도메인 함유 단백질 3(NLRP3) 인플라마솜 캐스케이드[55]. 베르베린의 유방 항암 특성에 관한 제안된 메커니즘은 다음과 같습니다. 표 2.
표 2
다양한 암에 대한 베르베린 효과와 제안된 메커니즘에 대한 요약 데이터.
4.2. 결장암
BBR 치료는 결장직장암 세포의 세포자멸사 수준을 증가시켜 생존력을 억제합니다. 긴 비암호화 RNA 암 감수성 후보 2(CASC2)는 BBR로 처리된 세포에서 활성화되고 RNA CASC2의 녹다운은 BBR 유도 세포자멸사를 역전시킵니다[56]. 또한, 항아폽토시스 β세포 림프종-2(Bcl-2) 유전자 및 CASC2는 베르베린으로 처리하여 프로아폽토시스 효과를 유발함으로써 억제되었습니다. 또한, CASC2 lncRNA는 Au가 풍부한 원소 결합 인자 1(AUF1)에 결합하여 AUF1과 Bcl-2 mRNA의 결합을 차단하여 Bcl-2 번역을 비활성화합니다[56]. 인간 결장직장암 세포에서 BBR에 의해 유도되는 많은 항종양 기전, 예컨대 세포 생존율의 억제, 세포 사멸의 유도, CASC2 lncRNA의 상향 조절이 있다[56,57]. 베르베린은 또한 결장직장암에서 마이크로-RNA-429(MIR-429)의 발현을 조절합니다[58]. 결장직장암 줄기 세포(CRC)에서 BBR의 역할은 Liu et al. [58], 그는 이 화합물이 프로스타글란딘-엔도페록사이드 합성효소 2/프로스타글란딘 E2를 통해 CRC 세포의 침입 및 전이를 억제한다는 것을 보여주었습니다. BBR은 CRC 세포주의 생존력을 억제하고, 용량-의존적 방식으로 세포 아폽토시스를 촉진한다. 또한, RNA 시퀀싱은 여러 lncRNA가 BBR 의존성 경로의 중요한 조절자가 될 수 있음을 보여주었습니다. MiR-2은 세포 증식, 침윤, 혈관 침범 및 여러 유형의 암 전이에 관여합니다[58]. 베르베린은 결장암 세포의 생존력을 억제하고 21개 유전자 네트워크 microRNA(miR)-59-인테그린 β21(ITGβ4)-프로그램된 세포 사멸 4(PDCD4)를 조절합니다[4]. BBR 치료는 인간 결장암 세포주 HCT60에서 결장암 세포의 생존력을 억제하고 세포자멸사를 유도하며 카스파제-3 활성을 활성화시키는 것으로 입증되었습니다[116]. BBR은 miR-60 발현을 억제하고, HCT21 세포주에서 PDCD4 단백질의 발현을 자극한다. miR-116의 과발현은 HCT21 세포주의 세포 생존율, 세포자멸사 속도 및 카스파제-3 활성에 대한 BBR의 항암 효과를 감소시킵니다[116,60]. 표 2 다양한 결장암 세포주에 대한 베르베린 작용과 제안된 항암 메커니즘에 대한 개요를 제공합니다.
4.3. 췌장암
베르베린(0.3-6 μM)은 췌관 선암종(PDAC) 세포의 DNA 합성 및 증식을 억제하고 G1에서 세포 주기의 발달을 지연시킵니다. BBR 치료는 또한 nu/nu 마우스의 옆구리에 이식할 때 MiaPaCa-70 세포의 성장을 2% 감소시킵니다[62]. BBR은 Thr172에서 AMPK α 서브유닛의 인산화 및 Ser79에서 아세틸 CoA 카르복실라제(ACC)의 인산화에 의해 입증되는 바와 같이 미토콘드리아 막 전위와 세포내 ATP 수준을 낮추고 강력한 AMPK 활성화를 유도합니다. 또한, BBR은 용량 의존적 방식으로 mTORC1(Thr6에서 S389K의 인산화 및 Ser6/240에서 S244의 인산화) 및 인슐린 및 뉴로텐신 또는 소 태아 혈청으로 자극된 PDAC 세포에서 ERK 활성화를 억제합니다[62]. AMPK의 촉매 서브유닛 α1 및 α2의 발현의 녹다운은 PDAC 세포에서 mTORC1, ERK 및 DNA 합성에 대한 저농도의 BBR 처리로 인한 억제 효과를 역전시킵니다. 그러나 더 높은 농도(3μM)에서 BBR은 AMPK 독립적 메커니즘을 통해 유사분열 신호전달(mTORC1 및 ERK) 및 DNA 합성을 억제합니다[62]. BBR에 대한 반응으로 관찰된 ATP 수준의 감소와 거의 동일한 세포내 ATP 수준의 중간 또는 유의한 감소를 생성하는 용량으로 사용된 메트포르민에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다[62]. BBR과 메트포르민이 용량 의존적 AMPK 의존적 및 독립적 경로를 통해 PDAC 세포에서 유사분열 신호 전달을 억제한다는 가설을 세울 수 있습니다[63].
G-단백질 결합 수용체(GPCR) 및 관련 작용제는 다발성 고형 종양의 자가분비/측분비 성장 인자로 사용됩니다[64,65]. 췌장암 세포주는 PANC-66 및 MiaPaca-1를 포함한 췌장암 세포주에서 DNA 합성을 자극하는 뉴로텐신, 안지오텐신 II 및 브래디키닌을 포함한 여러 GPCR[2]과 다양한 GPCR 작용제를 발현하는 것으로 나타났습니다[67]. 췌장암 세포주 PANC-1 및 MIA-PaCa2에서 Park 등[68]은 G1상 유도와 같은 다양한 경로를 통해 베르베린의 항암 역할을 확인했습니다. 대조적으로, 세포자멸사의 유도는 카스파제 3/7의 활성화보다는 활성 산소종(ROS)의 생성을 포함하는 메커니즘에 의해 촉발되었습니다. 유사하게, 또 다른 연구에서, 베르베린과 일부 변형된 베르베린(NAX 화합물), 메트포르민 및 화학 예방 약물의 효과를 1개의 췌장 선암 세포주(AsPC-3, BxPC-2, MIA-PaCa-28 및 PANC-2)에서 평가했습니다. 베르베린과 변형된 베르베린 화합물은 메트포르민의 효과를 향상시켰습니다. MIA-PaCa-53 세포에서 WT-TP53 활성의 회복은 WT-TP69이 결여된 모 세포에 비해 메트포르민 및 변형된 BBR 조합에 대한 민감도를 변화시켰습니다. 일부 변형된 BBR은 세포 성장에 관여하는 핵심 분자의 발현을 변경하는 데 도움이 되었습니다. 따라서 그 연구의 결과는 베르베린과 NAX 화합물과의 병용 치료가 췌장암 세포의 증식을 억제하는 데 도움이 될 수 있다고 결론지었습니다[<>]. 표 2 제안된 작용 메커니즘과 함께 다양한 췌장암 세포주에 대한 베르베린의 효과를 강조합니다.
보고된 바에 따르면, 인간 췌장암 세포(BxPC-3 세포)에서 BBR은 암세포의 세포 성장에 대한 억제 작용과 카스파제 비의존적 세포 사멸을 매개하는 것으로 밝혀졌습니다[70]. BBR은 대조군 췌장암 세포와 비교하여 Rad1의 발현 및 PARP 발현의 상향조절에 대한 췌장암 세포 (PANC-1, AsPC-2, 및 MIA-PaCa-51)에서의 억제 효과를 나타내었다. 올라파립(PARP 억제제)과 베르베린의 조합된 영향은 실험된 췌장암 세포에서 세포 활성 및 유도된 세포자멸사 조건에 대한 시너지 억제 효과를 나타냈습니다[71]. 표현형 분석에 따르면 베르베린은 췌장암 세포 전이 및 생존력에서 주목할만한 억제 역할을 보여주었습니다. 또한 베르베린 치료는 췌장암 세포의 미토콘드리아를 크게 손상시켜 에너지 대사 과정을 조절하지 못했습니다[72]. 췌장암 세포에서 BBR 치료는 구연산염 대사에 영향을 미쳐 지방산 생합성을 차단했습니다. 마지막으로, Liu et al. [72]는 BBR이 구연산염 대사의 조절을 통해 췌장암 세포의 증식을 억제하므로 구연산염 대사가 췌장암 치료를 위한 약물 개발에서 유망한 표적으로 간주될 수 있다고 제안했습니다. 유사하게, 췌장암 세포 PANC-1에서 수행된 또 다른 연구에 따르면, 젬시타빈(표준 약물)과 BBR의 치료는 측면 집단 세포의 감소를 각각 6.8% 및 5.7%로 감소시켰습니다. 또한, BBR 및 젬시타빈 처리된 PANC-1 및 MIA-PaCa-2 세포에서는 NOTCH1을 제외한 모든 줄기세포 관련 유전자(NOTCH5, NANOG, POU1F2 및 SOX1)가 억제되었습니다. 따라서 저자들은 줄기 세포 관련 유전자(NANOG, POU5F1 및 SOX2)가 유망한 마커 역할을 할 수 있으며 BBR이 췌장암 치료를 위한 강력한 항암제로 간주될 수 있다고 믿었습니다[73].
4.4. 위암
기질 금속단백분해효소(MMP)는 모든 세포외 기질 성분을 절단하고 악성 세포 침윤 및 전이에 기여할 수 있습니다. 위암은 1가지 기질 금속단백분해효소(MMP)(MMP-2, -7, -9 및 -74)와 관련이 있습니다. BBR은 용량 의존적 방식으로 인간 위암 세포 성장 및 이동을 억제하는 것으로 나타났다. 위암 세포 SNU-1에서 BBR은 활성화된 B 세포(NF-κB)의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서를 감소시키면서 활성 산소종(ROS)의 생성을 유도했습니다. BBR은 MMP-2, -9 및 -75 유전자 발현을 억제하여 세포 이동을 방지함으로써 위암 세포에서 항암 특성을 발휘했습니다.
이 저자들은 BBR과 병용한 5-플루오로우라실이 서바이빈 및 STAT3 발현을 억제하여 위 선암 세포 사멸을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. BBR은 위암 종양에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. Wang et al.은 BBR이 위암 세포주 및 이종이식 모델에서 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)가 더 잘 기능하는 데 도움이 될 수 있는지 여부를 평가했습니다. 그들은 BBR이 시험관 내 및 생체 내에서 엘로티닙 및 세툭시맙과 같은 표적 표준 항암제의 활성을 효과적으로 개선할 수 있다고 보고했습니다. BBR은 STAT3 인산화를 포함하는 EGFR 신호 전달의 억제로 인해 위암 세포주에서 성장을 억제하고 세포자멸사를 유발하는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로, 위암 세포(SGC7901 및 AGS 라인)에서 BBR 처리는 각각 C-myc, cyclin-D1 및 MMP-3 발현의 하향 조절을 통해 세포 증식을 억제하고, 세포 주기 정지를 유도하고, 침윤을 약화시켰습니다. BBR 요법에 대한 반응에서 Bcl-xL 및 사이클린 D1 단백질의 발현은 감소한 반면, 폴리-ADP 리보스 중합효소(PARP)의 절단 수준은 유의하게 증가했습니다.
또 다른 연구에서, BBR의 효과는 시스플라틴에 내성이 있는 위암 세포(SGC-7901 및 BGC-823 라인)에서도 조사되었습니다. 의도적으로, BBR과 시스플라틴의 병용 투여는 실험된 시스플라틴 내성 위암 세포주에서 세포사멸 조건을 증가시켰다. 결론적으로, BBR은 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달의 억제로 인해 내성 암세포를 시스플라틴에 민감하게 하고 항위암 특성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이미 시스플라틴에 내성이 있는 베르베린 처리된 위암 세포(BGC-823 및 SGC-7901)는 miR-203/Bcl-w 세포사멸 축에 대한 조절 효과로 인해 시스플라틴 내성이 감소하여 시스플라틴 내성 위암 환자의 화학요법 반응을 증가시킬 수 있습니다. 시험관 내 및 생체 내 실험은 MAPK/mTOR/p823S70K 및 Akt 신호 전달 경로의 억제를 통한 세포 증식 억제 자가포식 유도로 인해 위암 세포주 BGC-6에서 BBR의 억제 가능성을 밝혀냈습니다. 유사하게, Li et al. [82]는 베르베린 염산염이 MAPK 신호 전달 경로를 조절하기 때문에 위암 치료를 위한 잠재적인 약물 후보로 베르베린 염산염의 사용을 제안했습니다.
4.5. 간암
BBR은 용량 및 시간 의존적 방식으로 시험관 내 및 생체 내 인간 간암 세포에서 사이클린 D1 발현을 억제합니다. BBR은 Thr1 위치에서 사이클린 D1 인산화를 증가시킴으로써 프로테아좀 분해를 위해 핵 사이클린 D286이 세포질 내로 방출되도록 한다. 사이클린 D1 유비퀴틴-프로테아좀 의존성 단백질 분해를 촉진하기 위해 BBR은 skp, cullin 및 형질도입-반복 함유 단백질(SCFβ-TrCP) 복잡한. 또한, BBR은 β-TrCP가 녹아웃될 때 사이클린 D1의 회전율을 차단합니다. 간세포 암종 세포(HCC)에서 용질 담체 패밀리 1 구성원 5(SLC1A5)의 과발현은 예후가 좋지 않습니다. 한편, BBR은 글루타민 흡수를 억제하고 SLC3A7404를 억제함으로써 시험관 내에서 Hep1B 및 BEL-5 세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 SLC1A5의 활성이 증가하면 글루타민 흡수가 증가하고 BBR 내성이 증가합니다. 또한, BBR은 종양 이종이식의 성장과 생체 내에서 SLC1A5 및 c-Myc의 발현을 억제합니다.
BBR은 세포 주기 정지를 유발하고 간세포 암종 세포(HCC)에서 항암 특성을 나타낼 수 있습니다. G1 단계 세포 주기 정지는 BBR로 처리된 Huh-7 및 HepG2 세포에서 관찰되었다. 또한, BBR은 AKT 경로를 비활성화하여 S상 키나제 관련 단백질 2(Skp2) 발현을 억제하는 동시에 포크헤드 박스 O3a(FoxO3a)의 발현 및 핵세포질 전좌를 증가시킬 수 있음이 밝혀졌습니다. 한편, 전위된 FoxO3a는 CDKI p21Cip1 및 p27Kip1의 전사를 직접 촉진하여 Skp2 발현을 억제할 수 있으며, 둘 다 p21Cip1 및 p27Kip1의 상향 조절에 기여합니다. 따라서 세포 주기는 HCC/G1 과정에서 정지됩니다. BBR 적용은 다중 종양 형성 관련 유전자 단백질의 발현에 대한 조절 효과로 인해 간암 세포주 SNU-182, Hep3B 및 HepG2에서 세포 생존율을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. BBR에 대한 간 항암 잠재력은 주로 ESR1, TB52, PTGS2, CCDN1 및 MAPK1 경로 간의 상호 작용을 통한 간암 세포의 조절에 기인하며, 이는 상호 연결된 경로의 허브 노드에 작용합니다. 이것은 세포사멸 상태의 유도 및 간암 세포의 증식과 같은 면역-염증 활동과 관련이 있습니다. Huang et al., BBR과 소라페닙의 병용 투여는 농도 의존적 방식으로 인간 간암 세포(HepG2 및 SMM-7721)의 증식을 상승적으로 억제했습니다. 유사하게, BBR은 시간-및 농도-의존적 방식으로 Bel-7404, HepG2, 및 H22 세포주의 세포 생존율을 최소화하였다. 또한 BBR은 COX-2(시클로옥시게나제-2) 및 cPLA2(시토질 포스포리파제)의 발현을 유의하게 억제했지만 아라키돈산과 PGE2(프로스타글란딘 E2) 비율을 증가시켰습니다. 흥미롭게도, BBR은 AMPK 매개 카스파제 의존성 미토콘드리아 경로에서 세포사멸 조건의 유도를 통해 간세포암 세포의 증식에 대한 선택적 억제 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 그 작용을 통해 정상 세포에서는 거의 세포독성 영향을 미치지 않았습니다.
4.6. 구강암
BBR은 KB 구강암 세포에서 용량 의존적 방식으로 게놈 DNA 단편화, 세포 형태 변화 및 핵 응축을 일으켰습니다[91]. 아폽토시스와 향상된 카스파제-3 및 -7 활성도 관찰되었습니다. BBR은 또한 FasL 사멸 수용체 리간드의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그 결과, 카스파제-3, 8, 9를 포함한 프로아폽토시스 인자와 폴리(ADP-리보스) 중합효소가 발현되었습니다. BBR은 또한 Bax, Poor 및 Apaf-1, Bcl-2 및 Bcl-xL과 같은 프로아폽토시스 인자의 발현을 크게 개선한 반면, 항아폽토시스 인자는 하향 조절되었습니다.카스파제-3 및 PARP의 활성화는 세포-투과성 범-카스파제 억제제인 Z-VAD-FMK에 의해 차단되었다.
무흉선 누드 마우스에서 BBR은 종양 형성과 EBV 양성 NPC 세포주 C666-1의 발달을 효과적으로 억제했습니다. 누드 마우스에서 성장한 종양 이종이식 내의 NPC 세포에서 STAT3 활성화의 성공적인 억제는 생체 내에서 NPC 세포의 종양 형성 발달 억제와 잘 관련이 있습니다. BBR은 구성적 및 IL-6 유도 STAT3 활성화를 차단했으며, 이는 NPC 세포에서 성장 억제 및 세포자멸사를 초래했습니다. IL-6은 종양 관련 섬유아세포에 의해 분비되는 것으로 밝혀졌으며, 섬유아세포의 조건화된 배지는 NPC 세포에서 STAT3를 활성화했습니다. BBR 또는 IL-6 및 IL-6R에 대한 항체는 또한 종양 관련 섬유아세포의 조절 매질에 의한 STAT3 활성화를 억제할 수 있습니다. BBR로 치료하면 용량 및 시간 의존적 방식으로 인간 식도 편평 세포 암종 세포주 KYSE-70 및 식도 선암 세포 SKGT4의 발달이 손상되었습니다. BBR의 억제 기능은 SKGT70 세포보다 KYSE-4 세포에서 더 민감했습니다. G2/M 공정의 세포 수(25.94%/5.01%)는 대조군(70.50%/48.9%)보다 77시간 동안 1μmol/L BBR로 처리된 KYSE-28 세포에서 더 높았습니다. 처리 후 12시간 및 24시간에, 유세포 분석은 BBR이 대조군 세포에 비해 KYSE-70 세포자멸사 집단을 유의하게 증가시키는 것으로 나타났다(0.83% 대 43.78%, 12시간). BBR의 세포자멸사 효과는 24시간에 비해 12시간에서 더 높았다(81.86% 대 43.78% p%, p < 0.01). 웨스턴 블랏팅에 따르면 BBR은 P70-S6-Kinase의 포유류 표적인 라파마이신과 Akt의 인산화를 차단하고 AMP 활성화 단백질 키나아제 인산화를 장기간 증가시켰습니다.
4.7. 골암
골육종 세포에 대한 BBR의 시험관 내 및 생체 내 투여는 종양 세포에서 카스파제-1 및 인터루킨-1(IL-1)의 발현을 감소시키고 종양 세포 발달을 억제합니다. BBR이 카스파제-1/IL-1 염증 신호전달 축을 억제하여 항골육종 특성을 유발한다는 것이 처음으로 제안되었습니다. BBR은 농도 및 시간 의존적 방식으로 세포자멸사를 극적으로 증가시킴으로써 DNA 단편화 분석 및 유세포 분석에 의해 결정된 바와 같이 인간 골육종 세포에 대해 가능한 유전독성 효과를 가질 수 있습니다. 골육종 U-2 OS 세포에서 헤파린(HP)으로 이루어진 BBR 및 BBR 나노입자는 세포 생존율을 감소시키고 G1 단계에서 세포 주기를 정지시키며 마우스 2분 2 상동체(MDM2)의 발현을 감소시켰습니다. PI3K/Akt 경로가 활성화되어 Bcl-2(B 세포 림프종 2) 발현이 증가했습니다. BBR은 PI3K/AKT 활성화를 방지하여 Bax(Bcl-2-관련 X 단백질) 및 PARP(Poly(ADP-리보스) 중합효소)의 발현을 증가시키고 Bcl-2 및 카스파제-3의 발현을 감소시킵니다. 전반적으로 BBR은 PI3K/Akt 신호 전달 경로의 활성화를 억제하여 인간 골육종 U2OS 세포 증식을 방해하고 세포자멸사를 유도합니다. BBR은 단백질 키나아제 C(PKC) 및 원발암유전자 티로신 단백질 키나아제인 c-Src를 통해 v3 인테그린을 하향 조절하여 인간 연골육종 세포 이동 및 침입을 억제합니다.
BBR(40-160 μmol/L)은 시간 및 용량 의존적 방식으로 U-6(인간, 말초 혈액, 다발성 골수종) 세포에서 세포 증식 및 IL-266 분비를 억제합니다. 반면에 BBR은 miR-21 및 Bcl-2 수준을 감소시키고 U2 세포에서 ROS 형성, G266/M 단계 정지 및 세포자멸사를 유도합니다. BBR 유도 세포 증식 및 IL-6 분비의 억제는 miR-21의 과발현에 의해 방해를 받았다. NF-κB의 활성은 BBR(50μmol/L)로 처리된 U266 세포에서 약 80% 감소한 후 miR-21 수준이 크게 감소했습니다.
BBR(80–160 μmol/L)은 Set9(라이신 메틸트랜스퍼라제) 수준을 21배 이상 증가시켜 RelA 서브유닛의 메틸화를 일으켜 NF-κB 핵 전좌 및 miR-266 전사를 억제합니다. BBR(80μmol/L)로 처리된 U9 세포에서 siRNA로 Set53를 녹다운하면 NF-κB 단백질 수준이 크게 상승하고 세포 증식이 부분적으로 회복되었습니다. BBR은 TP99, Erb 및 MAPK 신호 전달 경로를 통해 125개의 miRNA 클러스터와 상당한 수의 mRNA를 하향 조절하여 다발성 골수종 발병을 예방합니다. mir-100a 내지 <>b 클러스터는 다발성 골수종의 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다.
IL-6은 신호 변환기 및 전사 21(STAT6) 관련 메커니즘의 활성화제를 통해 IL-3 의존성 인간 골수종 세포주(HMCL)에서 miR-3 전사를 조절합니다. 중요하게도, IL-6의 부재 하에서, miR-21의 이소성 발현은 IL-6 의존성 MM 세포의 발달을 유지하는 데 필요하다. 예상한 바와 같이, 종양 억제인자 프로그램된 세포 사멸 4 (PDCD4)는 miR-21 표적이다. MiR-21은 루시페라아제 리포터 리뷰 분석에 따라 PDCD4를 직접 조절합니다. 신호 변환기 및 전사 활성제(3)는 생물정보학 분석(STAT21)에 따라 miR-3 프로모터를 표적으로 합니다. BBR은 STAT21 하향조절을 통해 IL-6을 하향조절함으로써 다발성 골수종에서 miR-3 전사를 억제할 수 있다. 아폽토시스, G2 단계 세포 주기 정지 및 콜로니 억제는 또한 다발성 골수종 세포주에서 BBR 및 종자-표적 항-miR-21 올리고뉴클레오티드에 의해 유발되었다 (표 2). PDCD4의 짧은 간섭 RNA 고갈은 다발성 골수종 세포에서 BBR 유발 세포독성을 보존할 수 있습니다. 베르베린의 항암 기전은 다음과 같습니다.
베르베린의 항암 기전.
4.8. 교모세포종의 암
BBR 매개 세포자멸사는 AMPK/mTOR/ULK1 경로를 차단하고 생체 내 교모세포종 다형성(GBM) 세포의 종양 성장을 감소시킵니다. 신경 교종 미세 환경은 염증이 특징입니다. 신경교종 세포에서 분비되는 IL-1 및 기타 신경염증성 사이토카인은 종양 개시 및 진행에 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 염증 반응과 암은 암을 유발하는 유전적 변화를 유도하는 특정 고유 경로에 의해 연결되며 IL-1은 이러한 메커니즘에서 핵심적인 역할을 합니다. 예를 들어, IL-1은 Ras 활성화 및 NF-κB 조절 유전자 활성화의 다운스트림 이펙터이며, 이는 종양 형성에 유리한 미세환경을 제공하는 데 필요합니다. 다발성 골수종에 대한 재조합 IL-1R 길항제의 임상 시험의 최근 두 번째 단계에서는 유리한 안전성 프로파일과 감소된 이환율을 보여주어 항-IL-1 요법이 실행 가능한 암 치료 옵션임을 입증했습니다. BBR은 ERK1/1 신호 전달뿐만 아니라 신경교종 세포의 후속 IL-2 및 IL-1 발달을 통해 염증성 사이토카인 카스파제-18 활성화를 억제합니다. BBR 요법은 또한 운동성을 감소시키고 U251 및 U87 세포에서 세포자멸사를 유도합니다. 또한, BBR은 종양 침윤의 징후인 상피-중간엽 전이의 메커니즘을 역전시킬 가능성이 있습니다.
BBR은 줄기세포의 분화와 역할을 조절하고 신경모세포종 세포에서 세포 사멸을 유도하여 종양 발달을 억제합니다. 거의 동시에, 아드레날린 신호를 억제하면 신경 모세포종 발달이 느려지고 세포 분화가 증가합니다. Calvani et al. [108]은 다양한 유형의 암, 특히 신경모세포종, BBR(6.25-200 μmol/L, 6-48 h)에서 종양 성장 및 발달을 억제하는 BBR의 잠재적 이점을 요약했습니다.50 각각 42 및 32 μmol/L). BBR(50μmol/L)은 트랜스웰 분석에서 HUVEC 세포 이동을 67.50± 8.14%, Matrigel 분석에서 73.00± 1.12%로 방지했습니다. 이소성 이종이식 형태에서 BBR(50mg/kg)은 종양 중량을 크게 감소시켰습니다(401.2 71.5mg 대 비히클 그룹의 860.7 117.1mg). 헤모글로빈 함량은 BBR에 의해 크게 감소하였다 (28.81 ± 3.64 μg/mg 대 비히클 군에서 40.84 ± 5.15 μg/mg, p < 0.001). BBR(50mg/kg)은 정위 이종이식 모델에서 생쥐의 생존율을 크게 증가시켰습니다. BBR은 VEGFR2 및 ERK 인산화를 억제하였다.
4.9. 피부암
다양한 연구에서 다양한 인간 암세포에서 세포 이동 및 침입 억제를 통해 BBR의 항암 역할이 밝혀졌습니다. 마찬가지로, BBR 투여(0-2 μM)는 세포 형태학적 변화를 유도하고 인간 흑색종 피부암 세포에서 생존 가능한 세포의 수를 감소시켰습니다(A375. S2 및 A375. S2/PLX 내성 셀). 또한, BBR은 흑색종 피부암 세포 A375의 이동 및 침윤을 억제하였다. S2입니다. A24에서 BBR로 375시간 치료 후. S2 세포는 SOS-1, p-AKT, MMP-1, NF-κB, Ras, p-FAK 및 MMP-13 유전자 발현의 억제와 PI3K 및 PKC 수준의 증가를 유도했습니다. BBR은 시간 및 농도 의존적 방식으로 피부 편평 암종 세포(A431)의 증식을 억제하는 것으로 이전에 밝혀졌습니다. 또한, BBR 치료는 미토콘드리아의 막 전위 손실, 세포질로의 시토크롬-c 방출 및 폴리(ADP) 리보스 중합효소의 절단과 같은 다양한 생화학적 변화를 유도했습니다. 결과는 BBR이 세포자멸사 상태를 유도하고 피부 편평 암종 세포를 억제한다는 것을 밝혀냈습니다.
유사하게, Kou et al. BBR은 흑색종 세포 B16 세포의 이동 및 침윤을 감소시키고 RARβ(레티노산 수용체-α) 및 RARγ(레티노산 수용체-γ)의 발현 수준을 상향 조절하면서 RARα(레티노산 수용체β-), p-AKT 및 p-PI3K의 발현 수준을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 저자들은 마우스 흑색종 B16 세포에서 BBR이 상피에서 중간엽으로의 전이를 역전시켰기 때문에 PI3K/Akt 경로의 조절을 통해 흑색종을 치료하는 데 효과적인 항암제로 사용될 수 있다는 견해를 가지고 있었습니다. 또 다른 연구자 그룹은 시험관 내 및 생체 내에서 쥐 흑색종 B16F10 세포에 대한 베르베린과 독소루비신의 병용 효과를 연구했습니다. 병용 처리는 Kip2/p1의 감소와 함께 세포 성장 및 유도된 세포 주기(G27/M) 정지에 대한 강력한 억제 효과를 나타냈습니다. 또한, 대조군과 비교하여 BBR 및 독소루비신의 병용 처리는 B78F85 이종 이식편에서 종양 중량 (16 %) 및 부피 (10 %)의 감소를 일으켰습니다. 따라서 저자들은 흑색종 암세포 성장 억제를 위한 강력한 조합으로 BBR과 독소루비신의 사용을 제안했습니다. 흑색종 A375 세포에서 BBR로 처리하면 AMPK 활성화 및 ERK 신호 전달 경로의 억제로 인해 암세포의 전이 가능성이 감소하는 것으로 나타났으며 COX-2 단백질의 수준도 감소했습니다.
4.10. 자궁암 또는 자궁내막암
다양한 부인과 악성종양 중 자궁내막암(EC)은 유방암과 자궁경부암에 이어 세 번째로 악성으로 인식되고 있다. 베르베린은 항자궁내막암 특성을 갖는 효과적인 천연 알칼로이드인 것으로 보고되었습니다. Wang과 Zhang이 수행한 시험관 내 및 생체 내 연구에 따르면 BBR은 자궁내막암의 전이뿐만 아니라 증식, 이동 및 침윤을 억제했습니다. 그들은 또한 BBR이 COX-2/PGE2 신호 전달 경로를 통해 암세포를 억제한다고 보고했습니다. 자궁내막암세포에서 베르베린이 AP-2(활성제 단백질-101)을 통해 miR-1의 전사를 활성화함에 따라 COX-1의 조절이 이루어졌습니다. 결론적으로, BBR은 miR-101/COX-2/PGE2 신호 전달 경로를 통해 암세포를 억제하기 때문에 EC를 치료하는 데 유망한 후보가 될 수 있습니다. EC 세포에서 BBR은 세포 주기의 분포에 영향을 미치고 미토콘드리아-카스파제 경로의 활성화를 통해 세포사멸 상태를 유도합니다. 또한 BBR은 PI3K/Akt 경로에 관여하기 때문에 자궁내막암의 예방 및 치료를 위한 기능성 성분으로 권장될 수 있습니다.
4.11. 전립선암
저산소증 및 전리 방사선(IR)은 BBR 요법 유무에 관계없이 전립선암 세포주 LNCaP 및 DU-145를 치료하는 데 사용되었습니다. LNCaP 세포는 또한 네이키드 마우스에 이종이편편을 이식하고 IR 또는 BBR로 처리하였다. BBR은 용량 의존적 방식으로 전립선암 세포 및 이종이식의 방사선 민감도를 개선했으며, 이는 HIF-1 및 VEGF의 발현 억제와 관련이 있었습니다. BBR은 인간 전립선암 상피 세포주 22Rv1의 증식을 억제하고 용량 의존적 방식으로 세포 테스토스테론 합성을 감소시켰습니다. BBR은 mRNA 또는 단백질 발현에 영향을 미치기보다는 Aldo-keto 환원효소 계열 3에서 C1 효소의 활성을 억제했습니다.따라서 분자 도킹 연구에 따르면 BBR은 알도-케토 환원효소 계열 1 구성원 C3의 활성 코어에 합류하고 아미노산 잔기 Phe306 및 Phe311과 결합을 형성합니다. 마지막으로, BBR과 알도-케토 환원효소 계열 1 구성원 C3의 연관성은 이 효소를 억제하고 세포내 안드로겐 합성을 감소시킴으로써 22Rv1 전립선암 세포 발달을 억제합니다.
또한 BBR은 거세 저항성 전립선암(CRPC)에서 안드로겐 수용체(AR) 전사 기능을 억제했습니다. BBR은 AR mRNA의 발현에 거의 영향을 미치지 않지만 AR 단백질 분해를 유발합니다. 여러 리간드 결합 도메인 절단된 AR 스플라이스 변이체가 발견되었으며 이러한 변이체는 환자가 CRPC를 개발하는 데 도움이 되는 것으로 생각됩니다. 놀랍게도, 이러한 변이체는 전장 AR보다 BBR 유도 분해에 더 취약한 것으로 밝혀졌습니다. BBR은 또한 누드 마우스에서 LNCaP 이종이식의 발달을 손상시키고 종양에서 AR 발현을 감소시키는 반면, 정상적인 전립선 형태 및 AR 발현은 영향을 받지 않습니다. BBR은 전립선암 세포가 퍼지고 침윤하는 능력을 억제하는 것으로 나타났으며, 이 세포는 강력하게 전이됩니다. BBR의 억제 활성은 발달 EMT를 조절하는 중간엽 유전자 패널의 발현을 상당히 감소시켰습니다. 전이성 전립선암 조직에서 높은 BMP7, NODAL 및 달팽이 유전자 발현은 전립선암 환자의 생존 기간 단축과 관련이 있으며 BBR에 의해 하향 조절되는 EMT 관련 유전자 중에서 잠재적인 치료 표적을 제공합니다.
4.12. 갑상선암
BBR은 90.2μg/mL 농도에서 갑상선 수질암(MTC) 세포에서 RET 발현을 5% 이상 억제했지만 TPC1 세포에는 영향을 미치지 않았습니다. BBR의 구조적 유사체인 Canadine은 MTC TT 세포에서 RET 발현에 영향을 미치지 않았으며 RET G-quadruplex와 거의 상호작용하지 않았습니다. TT 세포에서 RET의 BBR 매개 하향 조절은 카스파제-3 활성의 122배 증가 및 세포 주기 조절의 하향 조절에 의해 입증되는 바와 같이 세포 주기 정지 및 세포자멸사 활성화를 유발하여 세포 증식을 억제합니다. 1개의 갑상선암 세포주인 8505C와 TPC1은 BBR 치료 시 용량 의존적 성장 감소를 나타냈습니다. BBR 처리 후 0C 세포는 세포자멸사가 유의하게 증가한 반면 TPC1 세포는 G123/G27 단계에서 세포 주기 정지를 보였습니다[27]. BBR 요법 후, p-8505 발현의 면역블롯은 BBR이 27c 세포에서 p-1의 경미한 상향조절을 유발했지만 TPC123 세포에서 p-<>의 중간 정도의 상향조절을 일으켰다는 것을 밝혀냈습니다.
5. 결론
암은 사람들의 건강에 심각한 영향을 미치는 질병의 큰 범주입니다. 따라서, 암 예방 및 치료 발전에 대한 절실한 요구가 존재한다. 수술, 방사선 요법 및 화학 요법은 암 치료에 가장 자주 사용되는 접근 방식입니다. 사람들은 또한 항암 치료의 비효과와 부작용으로 인해 항암 치료를 포기할 수 있으며, 그 결과 질병이 진행되고 전체 생존율이 감소할 수 있습니다. 항암제에 대한 내성은 표적 변경, 약물 유출 펌프, 세포자멸사에 대한 세포 내성 증가, 치료에 대한 DNA 손상 내성 증가, 회복성 및 강화된 신생물 증식에 의해 부여될 수 있습니다. 내성은 간질 및 종양 기후뿐만 아니라 암 미세 환경의 개선으로 인한 것일 수 있습니다. 암세포는 이러한 여러 경로를 활용하여 각 환자의 임상 전략을 복잡하게 만듭니다. 선택적 및 면역 요법과 같은 암 치료의 최근 발전도 상당한 이점을 제공했습니다.
그러나 지난 100년 동안 암 치료에 대한 BBR의 효능을 조사하기 위해 여러 임상 연구와 실험실 분석이 수행되었습니다. 또한 BBR은 프로 및 항암 miRNA 및 lncRNA 수준을 조절하는 것으로 밝혀졌으며 화학 요법 및 방사선 요법의 효과를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 BBR의 직접적인 세포 독성 영향은 그다지 강력하지 않은 것으로 간주됩니다. 특정 암 세포주에 대해 때때로 10μM 이상의 농도에서 작용합니다. 그럼에도 불구하고, BBR의 세포 독성 작용은 100 내지 <> μM의 범위로서 보통이다. BBR의 느린 흡수, P-gc에 의한 장 세포로부터의 유출, 장 및 간 세포에 의한 포괄적인 대사로 인해 생체 내에서 사용하기가 어렵습니다. 결과적으로, 향후 BBR의 약동학 프로파일과 항암 효능을 모두 개발하는 데 진전이 이루어져야 합니다. BBR은 항암 잠재력과 관련하여 유망한 효능을 보여주기 때문에 혁신적인 항암제 발견의 잠재적 후보가 될 수 있습니다.