중국 한방에서 개똥쑥은 자연구충제 혹은 항염제로서 오랫동안 그 효능을 인정받아왔다.
개똥도 약으로 쓰일때가 있다더니 들풀에 하염없이 자라나는 개똥쑥이 강력한 항암효과를 드러내고 있다.
아르테미시닌은 개똥쑥에서 추출되는 아르테수네이트라는 성분을 약제화한 약으로서 초기에는 말라리아 치료제로 개발되었다가 후에 강력한 항암효과, 항혈관신생효과, 항염효과 등이 발견되어 많은 주목을 받고 있다. 암환우분들 사이에서는 이미 알음알음 입소문이 나서 많은 분들이 이미 복용하셔서 효과를 보기도 하였다. 다만 일반 다른 구충제와는 달리 내성이 있다고 알려져 복용에는 주의가 필요하다.
아르테미시닌 관련한 의학논문을 살펴보도록 한다.
새로운 항암 요법으로서의 아르테미시닌: 약물 용도 변경을 통한 글로벌 암 대유행 표적화(2020)
논문초록
아르테미시닌은 암을 포함한 광범위한 질병에 대한 약물 용도 변경에 상당한 잠재력을 가진 독특한 종류의 항말라리아 약물입니다. 암은 전 세계적으로 주요 사망 원인이며 암 관련 사망의 대부분은 기존 치료 옵션이 종종 재정적 비용으로 제한되는 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 발생합니다. 약물 용도 변경은 새로운 치료 발견 경로를 크게 단축하여 전 세계적으로 접근성과 경제성을 높일 수 있습니다. 아르테미시닌은 우수한 안전성 및 내약성 프로필을 가지고 있을 뿐만 아니라 저소득 및 중산층 국가에 일일 복용량당 약 USD1로 배치하기에 저렴합니다. 아르테미시닌 약물 용도 변경에 대한 강력하고 잘 설계된 임상 시험은 다양한 암 및 치료 환경에 대해 표시됩니다.
1. 소개
노벨상 수상자이자 저명한 중국 과학자인 Youyou Tu 교수가 이끄는 공동 연구 그룹이 말라리아 치료를 위한 아르테미시닌을 발견한 지 2015년이 지난 지금, 이 종류의 약물은 계속해서 매료되고 있으며 과다한 의학적 상태를 치료하기 위해 용도를 변경할 수 있는 새로운 치료제로서 상당한 과학적 관심을 끌고 있습니다. 아르테미시닌은 천식, 패혈증, 관절염, 췌장염, 전신성 홍반성 루푸스 및 출혈성 쇼크의 동물 모델에서 강력한 항염증 효과뿐만 아니라 바이러스, 진균 및 다양한 암에 대한 유망한 세포독성 효과를 보여준 놀라운 종류의 화합물입니다. 이러한 다양한 치료 가능성으로 인해 아르테미시닌은 잠재적으로 새로운 '아스피린'으로 확인되었습니다.
2. 아르테미시닌: 중국 전통 의학에서 말라리아 방지 블록버스터까지
아르테미시닌은 단쑥(Artemisia annua L)에서 추출한 세스퀴테르펜 트리옥산 항말라리아제 계열입니다. 아르테수네이트, 아르테메터 및 아르테테르는 활성 대사산물인 디히드로아르테미시닌(DHA)으로 전체 또는 부분적으로 전환되는 아르테미시닌의 유도체입니다. 단쑥(칭하오)은 열과 다양한 염증 상태를 치료하기 위해 770천년 동안 중국 전통 의학에서 사용되어 왔습니다.
인류는 기원전 770년으로 거슬러 올라가 천주와 진나라(기원전 207-2020년) 시대에 쓰여진 황제의 내부 정경에 설명된 말라리아 증상에 대한 자세한 설명과 함께 생명을 위협하는 전 세계적인 말라리아 전염병과 씨름해 왔을 것입니다. . 저명한 중국 의사 Ge Hong(363–400)은 칭하오수를 발열에 대한 필수 치료제로 꼽았습니다.
기원전 1849년 그의 논문 "On Airs, Waters, and Places"에서 히포크라테스는 늪과 습지대 근처에 사는 인구에 자주 영향을 미치는 "아구"와 "종기열"을 설명했습니다. 현재까지 전 세계적으로 연간 2015억 건 이상의 말라리아 사례가 발생하고 있지만, 이들 중 대부분은 현재 치료 가능하며 아르테미시닌 병용 요법으로 치료할 것입니다. 이 발견은 의학 및 전염병의 역사에서 중요한 이정표를 나타 냈으며, 과학적 협력, 헌신 및 전통적 지혜가 어떻게 수렴되어 한때 치명적이었던 질병에 대한 획기적인 치료법을 제공 할 수 있는지에 대한 승리의 예입니다.
3. 전 세계적인 암 대유행
한 전염병은 이제 비약을 가질 수 있지만, 다른 전염병은 우리가 똑같이 긴급한 대응이 필요한 세계적인 도전 과제, 즉 암의 세계적 대유행을 제공합니다. 암은 현재 전 세계적으로 두 번째 주요 사망 원인이며 매년 약 9만 명이 사망합니다. 전 세계적으로 암은 사망자 6명 중 1명을 차지하며 암 관련 사망의 6%가 저소득 및 중간 소득 국가(LMIC)에서 발생합니다. 많은 LMIC에서 암은 소홀히 여겨지는 질병으로, 대다수의 환자는 더 부유한 국가에서 사용할 수 있는 새로운 진단과 효과적인 치료법을 감당할 수 없습니다. 신약 개발 및 신약 개발은 평균 2018-13 억 달러의 비용으로 벤치에서 침대 옆으로 이동하는 데 평균 15-1 년이 걸립니다. 새로운 적응증에 대한 '오래된' 약물의 용도 변경은 상당한 비용 절감과 함께 이 경로를 크게 단축할 수 있습니다. 흥미롭게도 약물 용도 변경/재배치는 새로운 개념이 아닙니다. 항말라리아제 퀴닌은 2016세기 초에 심방세동을 치료하기 위한 항부정맥제로 사용되었습니다. 원래 항암 요법으로 개발된 디플루오로메틸오르니틴(DFMO)은 수면병 치료제로 용도가 변경되었습니다. 현재까지 20개 이상의 후보 약물이 암에 대한 약물 용도 변경 임상 시험을 진행하고 있습니다.
LMIC의 암 부담 위기는 19년 전 말라리아 치료법을 초래한 다학제적 과학 협력, 정치적 헌신 및 연구 혁신의 유사한 원칙을 활용해야 하는 긴급한 패러다임 전환이 필요한 인도주의적 위기입니다. 최고 품질의 강력한 과학적 증거와 잘 설계된 임상 중개 시험으로 뒷받침되는 암에 대한 약물 용도 변경 전용 프로그램에 대한 전 세계적인 약속은 이 팬데믹을 해결하기 위한 로드맵의 일부를 구성해야 합니다. 최근 COVID-19 세계적 대유행은 우리가 글로벌 커뮤니티로서 얼마나 상호 의존하고 연결되어 있는지 보여주었습니다. COVID-83971151에 대한 SOLIDARITY 시험과 같은 노력을 통해 저렴한 치료제를 위한 임상 번역 연구를 신속하게 발전시키기 위한 고도로 조정되고 개방적이며 협력적인 노력은 인도주의적 위기에서 잠재적으로 생명을 구할 수 있는 연구에 전 세계적으로 접근할 수 있는 능력을 입증했습니다
4. 아르테미시닌: 암에 대한 다양한 작용 방식
인간의 발암은 복잡한 과정이며 8 가지 주요 특징이 잘 설명되어 있습니다. 여기에는 지속적인 증식 신호 전달, 세포 사멸 및 성장 억제의 회피, 혈관 신생의 유도, 침윤 및 전이, 에너지 대사 재 프로그래밍 및 면역 파괴의 회피가 포함됩니다. 지난 삼십 년 동안 아르테미시닌은 다양한 세포주와 동물 모델에서 강력하고 광범위한 항암 특성을 보여 아르테미시닌이 효과적인 항암 요법으로 개발될 가능성이 있다는 가설을 뒷받침합니다. 여러 포괄적인 검토에서 아르테미시닌의 항암 효과에 대한 증거를 조사했습니다. 다중 잠재적 작용 기전에는 세포 주기 교란을 통한 항증식 효과, 활성 산소종(ROS) 유도 DNA 손상, 세포자멸사 유도, 항혈관신생, 면역조절 및 유도된 방사선 민감성이 포함됩니다.
아르테미시닌: 암 CDK2/4/6에 대한 다양한 작용 모드; 사이클린 의존성 키나아제 2/4/6:mTOR; 라파마이신의 포유동물 표적: EGFR; 표피 성장 인자: HIF---1α; 저산소증 유도 인자 1 알파 : VEGF; 혈관 내피 성장 인자: KDR/flk---1; 키나아제 삽입 도메인 수용체 MMP2; 매트릭스 메탈로펩티다제 2: TIMP---2; 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 2: NCAM; 신경 세포 접착 분자: IL---6; 인터루킨---6: IL---1β; 인터루킨---1β: TNF---α; 종양 괴사 인자---α: TGF---β1; 형질전환 성장 인자 베타 1: NF---κB; 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파------경쇄--- 인핸서: MIP---2; 대식세포 염증성 단백질 2: PGE2; 프로스타글란딘 E2: 아니오; 산화 질소.
시험관 내 실험 및 동물 모델에서 아르테미시닌에 대한 연구는 pro-apoptotic, anti-proliferative, anti-angiogenesis 및 anti-metastatic effect를 포함한 광범위한 항암 활성을 입증했습니다. Artesunate는 결장암, 유방암, 백혈병, 흑색종, 중추신경계, 난소암, 신장암 및 전립선암을 포함한 수많은 암 세포주에 대해 세포독성 효과를 나타냅니다.. 아르테미시닌의 활성 대사산물인 디히드로아르테미시닌(DHA)은 유방암, 신경교종, 결장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 신세포암 및 백혈병암 세포주에서 항종양 효과를 입증했습니다.
아르테수네이트는 아르테미시닌 기반 활성 프로브와 함께 화학적 프로테오믹스 접근법을 사용하여 여러 중요한 생물학적 경로와 300개 이상의 특정 아르테수네이트 표적을 난잡하게 표적으로 하는 것으로 나타났습니다. 이러한 표적 단백질과 관련된 세포 기능에는 성장 및 증식, 세포 사멸 및 생존, 단백질 합성, 지방산 대사, 세포 이동, 자유 라디칼 소거 및 에너지 대사가 포함됩니다. 다른 세포주의 다면발현 알킬화 표적은 어떤 것이 아르테미시닌의 항암 효과에 핵심인지, 어떤 표적이 주요 항암 경로의 방관자가 될 수 있는지에 대한 질문을 제기합니다. 다양한 세포 환경에서 특정 분자 표적의 특성을 더 잘 이해하기 위해서는 다양한 암 모델에 대한 심층적인 작용 메커니즘 연구가 필요합니다.
5. 아르테미시닌: 세포 주기에 미치는 영향
세포 성장 및 복구는 일련의 사이클린 및 사이클린 의존성 키나아제에 의해 제어되는 세포 주기를 통한 진행을 필요로 합니다. 세포 분열 억제제에는 억제 단백질 p16, p21, p27 및 p57의 cip/kip 계열이 포함됩니다. 연구에 따르면 아르테미시닌은 여러 경로를 통해 세포 주기 정지를 유도합니다. Artesunate는 G1 세포 주기 정지를 유도하여 인간 유방암 세포 및 비인두암 세포주의 성장을 현저하게 방해하는 것으로 나타났습니다. Artesunate는 G2 / M 단계에서 세포주기 정지를 유도하여 결장, 소세포 폐암, 백혈병 및 신경 교종 세포주에서 증식을 방해하는 것으로 나타났습니다 .. Artesunate는 G2/M 단계에서 세포 주기 정지를 유도하고 신장 세포암에서 종양 유사 세포 사멸을 유도했습니다. 사이클린 B, 사이클린 D1 및 전사 인자 E2F1의 감소된 수준도 관찰되었다.
인간 비인두암 세포에서 아르테미시닌은 p16 및 p27을 상향 조절하고 사이클린 D1, 사이클린 E, CDK2, CDK4 및 CDK6의 수준을 억제했습니다. 아르테미시닌은 또한 세포 주기 진행의 매개체인 망막모세포종 단백질(pRb)을 비활성화하고 전립선암 계통에서 사이클린 CDK1 프로모터의 전사를 방해하여 G4 세포 주기 정지를 유도합니다. DHA는 CDK0의 감소를 통해 췌장 세포주에서 G1/G2에서 S기로의 세포 주기 진행을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다. CDK4 및 CDK6, 사이클린 E 및 NF-κB. p27 억제 단백질의 수준이 증폭되었다. Artesunate는 세포 사멸 및 G2/M 세포 주기 정지를 유도하여 자궁경부암 세포주에서 방사선 민감성을 유도했습니다.
6. 아르테미시닌: 암세포 사멸 경로에 미치는 영향
Endoperoxide bridge 절단과 알킬화 라디칼의 형성은 artesunate의 항암 효과의 기본 메커니즘으로 생각됩니다. 암세포는 증식성이 높아 세포 분열 전에 데옥시리보스 합성에 보조 인자 역할을 하는 무거운 철 부하가 필요합니다. 아르테미시닌은 하이드록실 및 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼과 같은 활성 산소종(ROS)의 형성을 통해 세포 손상을 유도합니다. 유리 철분을 사용할 수 있을 때 아르테미시닌은 암세포에서 직접적인 산화적 손상을 유도할 수 있는 매우 강력한 알킬화 라디칼로 전환됩니다. 모델 세포주에 대한 다른 연구에서도 트랜스페린 수용체의 과발현과 아르테미시닌의 향상된 항암 효과를 암시합니다. 아르테미시닌-트랜스페린 접합체는 아르테미시닌 단독보다 항암 효능이 더 높습니다.
아폽토시스(프로그램된 세포 사멸)는 프로-아폽토시스 단백질(BAX, BAK, BAD, BID)과 항-아폽토시스 단백질(Bcl-2 및 Bcl-xl) 사이의 복잡한 균형에 의해 유지된다. 세포가 DNA 손상을 감지하면 종양 억제 단백질 TP53이 상향 조절되어 프로-아폽토시스 단백질과 시토크롬 c(카스파제 활성제)의 수치가 증가하여 프로그래밍된 세포 사멸을 유도합니다. 아르테미시닌은 BAX의 활성화를 통해 폐 선암 및 전립선암 세포주에서 세포자멸사를 유도할 수 있습니다. 아르테수네이트는 또한 시토크롬 c 방출 및 프로카스파제-2, 3, 8의 절단을 초래하는 철 의존성 ROS 형성을 통해 유방암 세포주 및 백혈병 T 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있다. Artesunate는 또한 지방산 생합성 경로와 활성화된 베타(NF-κB) 경로의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서를 억제함으로써 미토콘드리아 세포자멸사의 활성화를 통해 대장암 세포 증식을 억제할 수 있습니다. NF-κB는 DNA 전사, 세포 생존, 사이토카인 생산 및 염증에서 중추적인 역할을 하는 유도성 전사 인자 계열입니다.
Artesunate는 또한 신장암 세포주에서 종양을 유발하는 것으로 나타났습니다. 칼파인-1, 칼파인-2 발현의 증가된 수준 및 α-튜불린 발현의 감소된 수준이 아르테수네이트로 처리된 세포주에서 나타났다. Calpains는 세포 골격 단백질을 포함한 여러 세포 기질에 단백질 분해 절단을 가하는 칼슘 의존성 시스테인 프로테아제 계열입니다. 종양 치료에서 이온 펌프는 ATP 고갈의 영향을 받아 미토콘드리아 전위의 붕괴로 이어져 세포막 파괴와 활성 산소 종(ROS)의 축적을 초래합니다.
Ferroptosis는 지질 기반 활성 산소 종(ROS)의 치명적인 축적을 특징으로 하는 철 의존성 산화 세포 사멸의 새로운 모드입니다. 두경부 편평 세포암 모델에서 아르테수네이트는 세포 글루타티온(GSH) 수치를 감소시키고 지질 ROS 수치를 증가시켜 페롭토시스를 유도했습니다.
아르테미시닌은 또한 자가포식 과정을 조절하는 것으로 나타났습니다. 자가포식은 세포 지혈을 유지하기 위해 세포 소기관과 세포질 내용물을 재활용하는 분해 과정이며 여러 신호 전달 경로를 포함합니다. 암세포는 영양이 고갈된 종양 미세 환경에서 종양 적응 메커니즘으로서 자가포식을 조절하지 못합니다. DHA는 NF-κB의 활성을 차단하여 여러 암 세포주에서 자가포식의 상향 조절을 유도하는 것으로 나타났습니다. NF-κB의 억제를 통한 활성 산소 종(ROS)의 축적은 자가포식을 더욱 자극합니다. 이러한 다양한 암세포 사멸 모드는 서로 연결되어 있으며, 예를 들어 DHA는 페리틴의 자가포식 독립적 분해를 촉진하여 유리 철 축적 및 철 항상성의 조절 장애를 일으켜 암세포를 페롭토시스에 민감하게 만들 수 있습니다.
7. 아르테미시닌: 중요한 세포 신호 전달 경로에 미치는 영향
아르테미시닌은 Wnt/β-카테닌 경로의 억제를 포함하여 암에서 몇 가지 중요한 세포 신호 전달 경로를 표적으로 합니다. Wnt/베타-카테닌 세포 신호 전달 경로는 결장직장 발암에서 중요한 경로로 확인되었습니다. β-카테닌은 생리학적 항상성에 중요한 역할을 하는 다기능 단백질이며 조절되지 않은 발현은 암 발병과 관련이 있습니다. β-카테닌은 전사 공동 조절자이자 세포 내 접착을 위한 어댑터 단백질 역할을 합니다. β-카테닌의 주요 조절자는 β-카테닌 의존성(표준 Wnt) 및 비의존성(비표준 Wnt) 세포 신호 전달 경로를 모두 조절하는 19개의 당단백질 계열인 Wnt입니다. 아르테수네이트는 대장암 세포주에서 과활성 Wnt/β-카테닌 경로를 억제하여 암세포 성장을 약화시키는 것으로 나타났습니다. Artesunate는 또한 용량 의존적 방식으로 대장암 세포의 증식을 억제하고 세포자멸사를 촉진했습니다. 면역조직화학적 염색은 조절 단백질 베타-카테닌의 막 전좌와 Wnt/β-카테닌 경로의 무제한 활성화 억제를 보여주었습니다. 생체 내 연구에 따르면 아르테수네이트는 결장직장 인간 종양 이종이식의 성장을 현저히 늦추고 간 전이의 진행을 지연시키는 것으로 나타났습니다. Artesunate는 또한 골수이형성 증후군(MDS) 세포에서 Wnt/β-카테닌 경로의 억제를 통해 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다.
아르테미시닌은 또한 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 BCR/ABL 신호 전달을 억제합니다. 사이클린 D1, c-MYC/MYX, mTOR, survivin, c-Met, EGFR, Src, FAK 및 α-튜불린 발현의 하향 조절도 관찰되었습니다. 아르테수네이트는 교모세포종 세포주에서 산화적 데옥시리보핵산(DNA) 손상, 지속적인 DNA 이중 가닥 파손 및 모세혈관확장증 돌연변이/모세혈관확장실조증(ATM/ATR) 및 Rad-3 관련 단백질 손상 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. Artesunate는 산화적 DNA 손상의 강력한 유도제인 것으로 나타났으며, 이는 용량 의존적이며 세포자멸사 및 괴사를 통한 세포 사멸과 병행합니다. 아르테수네이트는 또한 ATM, ATR, Chk1 및 Chk2 단백질의 인산화와 함께 DNA 손상 반응(DDR)을 유발하는 것으로 나타났습니다. 난소암 세포주 모델에서 아르테수네이트는 산화 스트레스, DNA 이중 가닥 절단(DSB) 및 RAD51 병소 및 상동 재조합 복구(HRR)의 하향 조절을 유도하여 DSB 복구를 손상시켰습니다.
8. 아르테미시닌: 항혈관신생 효과
혈관신생은 암세포의 성장과 발달에 중요한 역할을 합니다. 적절한 영양과 산소 공급이 없는 분리된 종양 세포는 약 1-2mm의 성장 제한을 나타냅니다3. 암세포는 성장에 필요한 생존 가능한 혈액 공급을 유지하기 위해 메탈로프로테이나제(MMP) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)와 같은 전혈관신생 자극과 트롬보스폰딘 및 메탈로프로테이나제(TIMP)의 조직 억제제와 같은 항혈관신생 인자의 감소를 필요로 합니다.. 저산소 조건 하에서, 저산소증 유도 인자 (HIF-1α) 및 NF-κB가 활성화되어 VEGF 및 혈관 신생의 전사를 초래한다. 아르테미시닌은 마우스 배아 줄기 세포에서 HIF-1α 및 VEGF 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 마우스 폐암 모델에서 아르테미시닌을 투여하면 VEFG-C와 림프관 형성이 감소했습니다.. Artesunate는 또한 카포시 육종의 마우스 모델 (KS-IMM) (Dell'Eva et al., 2004)과 신경 교종 모델의 쥐 모델에서 혈관 신생과 종양 성장을 억제했다. Artesunate는 또한 용량 의존적 방식으로 시험관 내에서 신장암 세포에 항혈관신생 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 아르테수네이트로 치료한 후, 피하 이종이식 모델의 신장 세포 종양은 대조군에 비해 증식 마커 Ki-67의 수준이 감소하고 평균 미세혈관 밀도가 감소한 것으로 나타났습니다.
9. 아르테미시닌: 종양 세포 이동, 침윤 및 전이에 미치는 영향
암세포의 주요 특징은 원발성 종양에서 분리되어 세포 외 기질을 분해하고 혈류를 통해 전이하는 능력입니다. 금속단백분해효소(MMP)는 세포외 기질의 분해를 통한 종양 이동, 침윤 및 전이에 중요한 역할을 합니다. E-cadherin은 중요한 세포 접착 분자입니다. 인간 흑색종 세포에 대한 한 연구에서는 아르테미시닌이 MMP2 수치를 감소시켜 세포 이동을 차단할 수 있음을 보여주었습니다. 인간 췌장암 및 난소암 세포주에서 DHA는 MMP2 수준을 억제하여 NF-κB 및 전이를 억제했습니다. 유사하게, 아르테수네이트는 MMPs 및 NF-κB 활성을 폐지하여 비소세포폐암 계통의 전이를 차단하는 것으로 나타났다. 아르테미시닌은 MMP2 및 TIMP-2의 수준을 하향 조절하는 동시에 간암 세포주에서 E-cadherin을 상향 조절했습니다. Artesunate는 배아 횡문근육종 세포에서 접착 분자 인테그린 β1 및 신경 세포 접착 분자(NCAM)의 발현을 상향 조절하여 이동 및 침입을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
10. 아르테미시닌: 주요 염증 경로의 조절
인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-1β(IL-1β), 핵 인자 카파 B(NF-κB)와 같은 염증성 사이토카인. 산화질소(NO) 및 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)는 암 발병의 주요 조절자입니다. 종양 미세 환경에서 발암 및 염증의 주요 특징인 만성 염증은 전염증성 사이토카인의 방출로 이어지고 산화 스트레스, DNA 손상 및 제어되지 않는 세포 증식을 유발합니다.
암의 약 2020분의 2005은 간세포암, 방광암, 위암 및 자궁경부암을 포함한 만성 염증을 유발하는 감염원에 기인합니다. 종양 촉진 염증은 또한 담배, 알코올, 석면, 아플라톡신 및 니트로사민과 같은 화학적 및 환경적 인체 발암 물질에 의해 유발됩니다. 이러한 발암 물질이 염증의 해결을 차단하여 암 발병 및 진행을 유발할 수 있다는 사실이 점점 더 인식되고 있습니다.
염증 유발 세포 증식은 발암 물질 유발 돌연변이의 자극과 관련이 있으며, 염증과 DNA 손상이 시너지 효과를 발휘하여 암종 진행 및 재발을 더욱 유도하는 돌연변이를 유도할 수 있음을 보여줍니다. 산화 스트레스와 만성 염증은 염증, DNA 손상 및 세포 사멸 사이의 종양 유발 피드백 루프로 이어져 암 진행에 기여할 수 있습니다. 염증은 IL-6, IL-1β 및 NF-κB와 같은 발암을 유발하는 사이토카인의 생성을 향상시킵니다.
NF-κB는 염증, 산화 스트레스, 세포자멸사 조절 및 암세포 침습, 이동 및 전이에 중요한 역할을 합니다. 톨 유사 수용체(TLR) 신호 전달 미생물, 조직 손상 또는 2018차 사이토카인은 NF-κB를 활성화한 다음 산화질소(NO) 합성효소, 프로스타글란딘 합성 효소 및 전혈관신생 및 전종양 매개체를 포함한 여러 전염증성 사이토카인의 생성을 유발합니다. TNF-α은 세포 사멸을 피하는 항 아폽토시스 신호를 자극합니다.
IL-6 유발 만성 염증은 또한 다양한 암 관련 염증 과정, 산화 스트레스 및 세포 사멸 회피에 중요한 역할을 하는 STAT3/NF-κB 신호 전달을 유발합니다. 염증 및 산화 스트레스 외에도 NF-κB는 암세포가 죽음을 회피하는 동시에 비암세포가 DNA 손상, 돌연변이 및 증가된 보상 증식을 축적할 수 있도록 하는 세포자멸사 회피에 더 큰 역할을 합니다.
마우스 모델의 최근 연구에 따르면 아르테수네이트는 출혈성 쇼크로 인한 NF-κB 활성화를 약화시키고 NO, TNF-α 및 IL-6을 포함한 전염증성 단백질의 발현을 감소시켜 다기관 부전을 예방하는 것으로 나타났습니다. 이것은 또한 수술 전후 환경에서 종양 환자 관리에 영향을 미칠 수 있습니다.
artesunate의 항 염증 효과는 심근 허혈, 급성 폐 손상 및 신염의 동물 모델에서도 조사되었습니다. 일과성 심근 허혈의 쥐 모델에서 artesunate는 글리코겐 합성 효소 키나아제-3β의 억제, NF-κB의 억제, 내피 NOS의 활성화, STAT3(SAFE) 경로의 활성화 및 PI3K/Akt/ERK 1/2(RISK) 경로의 활성화를 통해 심근 보호를 부여했습니다. 폐 패혈증 모델에서 아르테수네이트는 골수 유래 단핵구, 복막 대식세포 및 RAW6.264 마우스 세포주에서 지질다당류/내독소(LPS) 유도 IL-7 및 TNF-α의 방출을 억제했습니다. 신염의 쥐 모델에서 artesunate는 IL-6, TNF-α, TGF-β1, TLR4 및 NF-κB 발현 수준을 약화시켜 신부전을 예방했습니다. 또 다른 쥐 모델에서 아르테수네이트는 혈청 및 폐 IL-6, MIP-2, PGE2, NO 및 MDA 수준을 약화시키고 HO-1 경로를 활성화하여 신장 재관류 자극 폐 염증을 억제했습니다.
다양한 임상 조건에서 아르테수네이트의 항염증 효과를 탐구하는 이러한 펌프 프라이밍 연구의 결과는 암에 대한 강력한 작용 메커니즘 연구의 신중한 설계를 알리는 데 사용되어야 합니다.
11. 미래 전망: 아르테수네이트 세포독성을 강화하기 위한 전략
많은 연구 그룹이 새로운 병용 요법의 일환으로 아르테수네이트와 다른 분자 화합물 및 약물 간의 시너지 가능성을 탐구했습니다. 이전에 논의한 바와 같이, 아르테수네이트는 아르테미시닌 기반 활성 프로브와 함께 화학적 단백질체학 접근법을 사용하여 여러 중요한 생물학적 경로와 300개 이상의 특정 아르테수네이트 표적을 난잡하게 표적으로 하는 것으로 나타났습니다.. 이러한 표적 단백질과 관련된 세포 기능에는 성장 및 증식, 세포 사멸 및 생존, 단백질 합성, 지방산 대사, 세포 이동, 자유 라디칼 소거 및 에너지 대사가 포함됩니다. 정상 결장 상피 세포와 비교하여 결장직장암(CRC) 세포에 대한 아르테수네이트의 차등 세포 독성은 암세포의 헴 합성 능력 증가와 관련이 있습니다. 아르테수네이트 처리에 헴 합성 전구체 아미노레불린산(ALA)을 첨가하면 마우스 이종이식 CRC 모델에서 세포 독성이 극적으로 향상되는 것으로 밝혀졌습니다. 아르테미시닌이 여러 암 경로를 표적으로 삼는 능력은 다양한 암 유형을 표적으로 삼을 수 있을 뿐만 아니라 화학 내성을 회피할 수 있습니다.
Artesunate 병용 요법과 기존의 다른 항암 요법은 여러 암 세포주 모델에서 시너지 효과를 보여주었습니다. Artesunate는 HepG2 및 Huh7 간세포 암 세포주의 세포 성장에 대한 티로신 키나제 억제제 소라페닙의 억제 효과를 상승적으로 향상시켰습니다. 선택적 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제 엘로티닙과 조합된 아르테수네이트는 다양한 교모세포종 다형성 암 세포주에서 세포 성장의 부가적 또는 시너지 억제를 유도합니다. 파클리탁셀과 아르테수네이트를 병용한 요법은 유방암 세포주에서 치료적 시너지 효과를 보여주었습니다. Artesunate는 또한 거세 저항성 전립선 암 세포주 및 마우스 모델의 항 안드로겐 요법에 대한 감수성을 회복시키는 능력을 보여주었습니다. 타목시펜-아르테미시닌 및 에스트라디올-아르테미시닌 기반 하이브리드는 또한 유방암 및 전립선암 세포주에 대한 항암 활성을 보여주었습니다.아르테미시닌 활성은 P-gp, 다제내성 관련 단백질 1(MRP1) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)과 같은 약물 내성 관련 유전자의 영향을 받지 않는 것으로 보입니다. 시스플라틴 내성 난소암 세포에서 시스플라틴과 DHA의 병용 요법은 암세포 자가포식을 유도하여 항증식을 강화했습니다.
암세포에 대한 높은 특이성, 낮은 독성 프로파일 및 종래의 화학요법제에 대한 교차 내성의 부재와 결합된 표적 다재다능성은 아르테수네이트가 강력한 화학요법제임을 시사한다.
13. 결론
요약하면, 아르테미시닌은 전 세계적으로 수천만 명의 성인과 어린이를 치료하는 데 사용되어 온 우수한 안전성 및 내약성 프로필을 가지고 있습니다. 이 종류의 약물은 특허를 받지 않고 용량당 USD1로 저렴하므로 LMIC 환자에게 실행 가능한 치료 옵션을 나타냅니다. 펌프 프라이밍 창 연구에서 임상 시험에 이르기까지 다양한 임상 환경 및 병용 요법을 통해 여러 암 유형에 대한 아르테미시닌 약물 용도 변경 프로그램이 시급히 필요합니다.
여기에는 신보강제, 보조제 및 병용 요법, 약물 내성 암의 재감작 전략 및 방사선 감작이 포함됩니다. 단백질체학, 대사체학, 유전체학 및 면역학 연구를 전개하는 작용 메커니즘 연구는 아르테미시닌이 어떻게 항암 효과를 발휘하고 벤치에서 침대 옆으로 최적의 배치를 가능하게 하는지 이해하는 데 핵심이 될 것입니다. 기존 약물에 대한 새로운 항암 적응증이 강력한 임상 시험을 통해 확인되면 확립된 파이프라인은 파트너 LMIC에서 라이선스, 기술 이전 및 현지 제조를 위한 준비가 되어 있어야 합니다.