차세대 광범위 구충제 니타조사나이드
니타조사나이드는 프랑스에서 미국으로 이민 온 의과학자인 쟝 프랑스와 로지그놀(Jean-Francois Rossignol) 이라는 사람이 미국 플로리다 탐파에서 설립한 로마크사(Rhomark)에서 개발한 구충제이다. 파리 대학교에서 의대를 졸업하고, 기생충 학과 교수로 역임하다가, 미국으로 와서 새로운 말라리아 및 장내 기생충 제거를 위한 약품을 개발하는 팀에 일하던 중, 1974 년 그는 니타조사나이드를 발견하게 되었다.
니타조사나이드는 실험실 및 동물 실험에서 장내 미세기생충과 기생충을 박멸하는 효과를 확인하고, 프랑스에서 최초로 사람을 대상으로 돼지, 및 소 촌충에 대한 임상시험을 실시했다. 1993 년 크립토스포리듐이라는 미세기생충(프로토조아)에 효과가 있다고 입증된 이래, 미 식약처에 의해서, 만 1 세부터 복용이 가능한 약물로 승인을 받았다. 니타조사나이드는 특히 항바이러스 기전은 새로운 항바이러스약의 기대를 모았다. 이는 바이러스 이동을 막고, NK 면역세포와 면역에 적응성이 확보되었다.
이와 관련된 연구가 영국의 옥스포드 대학과, 미국의 국가 건강연구소에서 의해서 에이즈에 새로운 치료약의 기대를 모았고, 이 외에도 로타바이러스, 로노바이러스, 인플루엔자, 만성 B 형, C 형 바이러스 감염 등에 대해서서 많은 임상시험이 진행 중이다. 이 약은 현재 장내 바이러스성 미세기생충에 의해 일어나는 만성 설사병인 크립토스포리듐 감염 외에도 여러 장내 바이러스 감염의 치료제로 알려져 있다.
니타조사나이드는 티아졸리드 계열의 구충제로, 항감염제 역할을 하며, 위장관 감염치료에 광범위하게 사용된다. 혐기성 박테리아, 포자충, 흡충류, 촌충 또는 선충 및 기타 감염성 병원체, 바이러스를 포함하여 위장관의 기생충 감염은 아프리카, 남미 및 동남아시아 및 기타 지역에서 주요 질병과 사망의 원인이다. 니타조사나이드는 구충제 및 혐기성 박테리아에 광범위하게 대항하는 티아졸리드 계열의 약이다. 무엇보다 니타조사나이드는 최근에 B 형 및 C 형 간염에 대하여, 효과가 입중 된 것으로 보고되고 있으며 임상시험이 활발히 진행 중이다.
니타조사나이드는 항염증제의 효과를 보이고 있고, 크론병의 치료제로서 향상된 연구조사를 가지고 있다. 다만 이 약물로 크론병을 치료하기 위해서는 약물이 투여된 후에, 일어나는 극심한 약물 염증반응에 주의해야 한다. 니타조사나이드와 관련된 연구에서 병원 세포들 간에 또는 세포내에서 효과를 보이는 중대한 여러 메커니즘을 보여주고 있다. 위장관에서 우수한 생체 이용률을 보여주고 있는 이 약물은 위장관의 박테리아, 포자충, 그리고, 기생충에 대항하여 아주 효과적임이 증명된 임상시험들이 다수 존재한다. 최근의 연구에서 24 주의 치료로서, C 형 감염에 대하여, 단독 약품사용으로, 독성이 낮고, 매우 우수한 안전성을 보여주는 2 차 임상시험이 발표되었다. 소화기관계에 주로, 영향을 주는 다른 질병들에 대해서도 이 약물의 적용 가능성이 보여주는 전임상 연구 자료들이 존재한다. 제 3 국 질병의 대부분은 위장관의 기생충으로 수 억명의 사람들이 감염이 되어 있다. 위장관 선충 (예, 회충, 십이지장충), 촌충(예, 테니아 조충, 왜소조충), 흡충(예,파시올라 간흡충, 주혈흡충) 뿐만 아니라, 다른 수많은 포자충(예, 지아르디아, 클립토스포리듐, 이질아베마)등을 말한다.
니타조사나이드와 촌충치료에 관한 연구 논문이 있다. 인도의 Kashmir 대학교에서 2007 년에 발표된 논문에 보면, 프라지콴텔과 니클로사아미드에 비해서, 니타조사나이드로, 소고기촌충인 민촌충에 감염된 52 명의 감염자를 상대로 한 실험에서 51 명인 98.1%가 촌충을 성공적으로 구충한 임상이 발표되었다. 보통 니클로 사마이드는 민촌충의 경우는 1 회 2000mg 을 복용하지만, 니타조는 1 일 2 회 3 일단, 총 3000mg 을 복용한 결과다. 비록 아주 중요한 문제라고 볼 수는 없지만, 특히 박테리아 감염뿐만 아니라, 기생충감염에 있어서 약물 내성 또한 미래에 중요한 피해갈 수 없는 이슈가 될 것이다.
따라서, 이러한 현재 사용되는 약물들은 새로운 약물로 대처될것으로 보이며, 여기에 가장 후보순위가 높은 것이 니타조사나이드라고 하겠다. 위의 논문에서 프라지콴텔에 내성이 생긴 촌충의 경우, 니타조사나이드로 성공적으로 구충을 이루어 내었다는 사실에 기초하면, 내약성의 면에서 우수함을 보여주고 있다. 수많은 기생충들이 다양한 인간의 질병을 불러오고 있음에도 불구하고, 현재 항말라리아 약물, 그리고, 이버멕틴의 개발 외에, 인간을 위한 새로운 구충제 개발에 대한 제약산업의 투자등은 활발히 이루어 지지 않고 있는 현실이다.
니트로티아졸계 약물인 니타조사나이드는 1990 년 중반에 시장에 처음으로 소개되었다. 티아졸리드는 미국 플로리다 탐파에 소재한 로마크사(ROMARK)에 의해 개발된 약물로, 이 약에서 니타조사나이드를 추출했다. 니타조사나이드의 초기 형태(2-acetyloloxy- N-(5-nitro-2thiazolyl)benzamide)는 1975 년에 개발되었고, 동물용 장내 편충 박멸을 위해 개발되었다. 그 이어진 후속 연구 속에서 니타조사나이드가 독특하게 광범위한 스펙트럼을 가지고 있다는 것이 발견되었다. 사람의 람블편모충(Giardia lamblia), 이질아메바(Entamoeba Histolytica), 클립스토리듐(Cryptospordium parvum), 원포자충 (Cyclospora cayetanensis), 트리코마나스(Trichomonas vaginalis), 비타포마(Vittaforma corneae), 장내미포자충(Encephalitozoon intestinalis), 사람등포자충(Isospora belli), 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystis hominis), 대장섬모충(Balantidium coli), 엔테로사이토준(Enterocytozoon bieneusi), 회충(Ascaris lumbricoides), 편충 (Trichuris trichura), 무구조충(Taenia saginata), 소형조충(Hymenolepis nana), 간질충(Fasciola hepatica)등의 기생충에도 효과가 있다는 것이 발견되었다. 실험실 연구에서는 트리코마너스(T. vaginalis), 단방조충,(Echinococcus granulosus), 다포조충(Echinococcus multilocularis)의 유충단계, 에피콤플렉산 기생충인 네오스포라( Neospora caninum), 베스노이티아 베스노이티(Besnoitia besnoiti), 그리고, 실험실 및 동물 실험에서 척수 뇌염의 원인으로 지목된 사코시스티스(Sarcocystis neurona)등에도 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
더욱이 약효의 범위는 박테리아, 클로스티리듐과 같은 산소없이 기생하는 미생물과 미세 포기 박테리아인 헬리코박터균과 그람양성균등도 포함된다. 니타조사나이드는 1996 년부터 멕시코, 브라질, 아르헨티나, 페루, 에쿠아도로, 중미등에서 판매되기 시작했고, 2002 년부터 미국에도 판매가 되었다. 현재 니타조사나이드의 단수 복용을 위한 미국 판매가는 약 850 불 선이다. 니타조사나이드의 최근에 조사된 임상시험은 주로, 만성 설사의 주 원인이자, 항생제를 사용해야 하는 대장 질환과 연관이 있는 클로스트리듐 디피실리균에 대한 조사였다. 또다른 만성 설사와 장염을 일으키는 병균인 블라스토시스티스 호미니스(B. hominis), 소화기관의 비정상적인 면역 반응으로 염증을 일으킨다고 알려진 크론병을 일으키는 병균인 파라결핵균(MAP)에 대한 조사가 이루어 졌다.
이렇듯, 니타조사나이드는 그 효과가 아주 광범위할 뿐만 아니라, 특정한 항미생물 뿐만 아니라, 항염작용을 하고, 그 부작용은 아주 제한적으로 보고되었다. 하지만, 항염증 작용에 대한 자료들은 과학저널에 아직 실리지 않았고, 주의해서 다루어야 한다고 한다. 하지만, 여러 조사에서 분명 이 약물은 특정 효과에 대한 혜택은 있을 것으로 보인다. 보다 많은 효능에 대한 특정 작용기전에 대한 설명을 하기 위하여, 티아졸리드의 계열약물인 니타조사나이드 또다른 변형된 약물의 연구개발이 필요하다.
니타조사나이드의 약물 동태학 니타조사아니이드는 ml 당 20mg 짜리 시럽이나, 500mg 알약으로 판매된다. 이 약은 약간 노란색 색깔을 띠고 있지만, 현탁상태는 핑크색깔이다. 이 약의 복용법은 나이에 따라 다르다. 12 개월에서 47 개월은 3 일간 하루에 100mg, 4 살에서 11 살까지는 3 일간 하루에 200mg, 그리고, 어른들은 하루에 500mg 이다. 니타조사나이드 흡수는 주로, 소화기관을 통해 효과적으로 흡수된다. 음식과 복용할 경우에는 그 흡수율이 거의 2 배가 된다. 니타조사나이드는 1 시간에서 4 시간사이에 혈장안에 최고 농도를 보인다. 니타조사나이드(니타조사나이드의 분자)의 99 프로 이상이 혈장단백질과 결합한다.
니타조사나이드는 반감기가 7.3 시간으로 담즙과 소변을 통해 체외로 배출된다. 담관에서 티조사나이드 단백질 농도는 혈장보다 10 배이상 높게 유지된다. 방사성식별 약제 연구에서 구강 복용시 약 31.5%가 소변으로 배출된다. 66.2% 즉 2/3 는 대변으로 배출된다. 다른 약동학 요소를 고려하면, 이 약은 소화기관에서 상당히 효과가 높은 것으로 판단된다. 성인에게 500mg 을 하루 2 알을 복용하게 하면, 티조사나이드(니타조사나이드의 분자구조) 와 티조사나이드 글루크론산염의 Cmax (혈중약물 최대농도)수치가 8 µg/ml 이 넘고, 2-4 시간의 Tmax(약물농도 최고치)수치, 4-5 시간동안 티조사나이드 글르코론산염 수치가 된다. 반면에 성인에게 하루에 2 번, 총 1000mg 을 복용하게 되면 1 주일 후에 혈중 최대 수치가 24-26µg/ml 이 넘는다. 12-47 개월 유아들은 하루 최대 복용 허용치인 100mg 을, 4-11 살 아이들은 하루 복용 200mg 을 복용하게 하였다. 3µg/ml 의 물질대사 최대치는 양쪽 모두 1- 4 시간사이에 도달하였다. 99%가 넘는 티조사이드가 혈장단백질과 연결되기 때문에 다른 고농도 혈장 단백질 관련 약품과 동시 복용은 주의하여야 한다. Parashar 와 Arya 연구에 의하면, Wafarin, Phenytoin 등과 같은 엔자임(효소)에 의해 합성되는 약들은 약물의 신진대사에 영항을 줄 수 있다. 구강 항응혈제로 가장 널리 처방되고 있는 와파린 (Wafarin)은 주로, 혈액 응고나, 뇌졸증을 방지하기 위해 나이든 사람에게 사용되는 약이다. 메트로니다졸과 같은 설사 방지약이더라도, 와파린의 대사를 바꿀 수 있을 것으로 보이고, 이는 분명히 니타조사나이드와 함께 복용해서는 안될 것이다.
안정성과 내약성 니타조사나이드는 추천 복용량을 따를 경우 안전하고, 내약성(약물을 투여했을 때 환자 또는 임상피험자가 부작용이나 불편감을 견뎌낼 수 있는 정도) 이 매우 뛰어난 것으로 증명되었다. 실질적으로 많은 사람대상 임상시험에서 심각한 부작용이 보고된 것이 없다. 부작용은 일반적으로 순하고, 증상 후 사라지는 것들이었으며, 주로 소화기관과 관련된 것들이었다. 예를 들어, 복통, 설사, 구역질등이 있다. 임상시험에 참가했던 2천명의 환자가 넘는 사람들 속에서 1 프로 이상이 식욕부진증, 속이 부글거리는 복부팽만증의 증상이 나타 났고, 식욕상승, 침색 비대, 발열, 그리고 액상형태에서는 아미노트랜스퍼 라제의 증가, 근육의 불편함 등이 나타 났고, 소양증(가려움증), 식은땀, 안구의 창백한 황달, 비염, 어지러움 그리고, 소변의 황색 등이 나타났다. 그러나 이러한 부작용 때문에, 치료를 중단한 보고서는 없다. 613 HIV 음성 소아과 환자의 임상시험에서, 구강복용한 환자들의 경우 대부분 자주 부작용이 나타났으나, 일반적으로 순하고, 그 부작용들은 복통, 설사, 구토, 두통이었다. 하지만, 이러한 유사한 현상은 플라시보 임상 대상자에게도 나타났다. 성인의 경우, 1-4gram 의 1 회 복용과 하루에 1-2gram 의 7 일간 연속복용의 경우, 32 명의 환자와 16 명의 건강한 사람의 1 차 임상에서 내약성이 우수하게 나타났다. 설사로 고생하는 에이즈환자의 경우, 하루에 1gram 을 복용했을 때 심각한 부작용이 보고되지 않았다. 하지만, 복용양이 많을 수록, 더 자주 소화기관의 부작용이 발견되었다. 그리고, 임산부와 모유수유를 하는 여성들에 대한 니타조사나이드의 안전성에 관한 자료는 없다. 당뇨환자들은 구강복용시 5ml 당 스쿠르스 (아노머 탄소를 통해 연결된 포도당과 과당으로 구성되어진 비환원 이당류) 가 1.48g 을 포함하고 있다는 것을 알고 있어야 한다. 비록 최근의 연구에서 매일 두 번 500mg 을 24 주동안 복용한 임상시험에서 중대한 부작용이 발표되지 않았지만, 니타조사나이드를 오래 복용하는 것은 환자들에게 어떠할지 불분명하다.
니타조사나이드는 사람들의 클립토스포리듐 감염에 대항하여, 그 증명된 효과를 가진 상당한 발전된 결과물의 최초의 약품이다. 이 약품에 존재하는 아주 낮은 수준의 부작용의 장점은 메트로니다졸과 벤디미다졸의 좋은 대체 약품이라 하겠다. 부가적으로 메트로니다졸과 벤지미다졸은 변이 유발적이고, 특별히 병을 가진 환자들의 경우 사람을 치료하는데 대한 벤지미다졸의 내성부분이 문제로 남아 있다.
수의학에서는 설사는 위장관 선충 감염으로, 동물의 치사율을 높이는 중요한 원인으로 알려져 있다. 니타조사나이드는 내성이 보고된 약물에 대체되기 위하여 매우 중요한 약물이 될 것이다. 하지만, 니타조사나이는 위장관이 하나인 동물에 사용되어야 하고, 복수위장관을 가진 동물에는 사용하지 않아야 한다. 그 이유는 위장내 균에게 심각한 혼란을 불러 일으킬 수 있다. 간흡충에 의해 일어나는 간질증에 대한 니타조사나이드의 효과는 극구흡충, 후고흡충, 특별히 주혈흡충에 대한 흡충류에 대항하여 사용될 수 있다. 흡충류는 현재 아열대, 준아열대 지역에서 매년 2 억명의 사람들이 감염이 되고, 그중 20 만명 이상의 사망자를 내고 있다. 회충, 편충, 십이지장충, 선충과 같은 토양에 기반하는 기생충의 감염은 세계적으로 2 억명이상의 사람들이 감염되어 있다. 또한, 이러한 감염을 예방하기 위한 백신도 존재하지 않다. 따라서, 이 문제들은 심각한 공중보건의 문제를 야기시키고 있다. 주혈흡충을 박멸하기 위한 가장 많이 자주 사용되는 약물은 프라지콴텔, 옥삼니퀸, 그리고, 아르테미신에서 추출한 약품이다. 비록 니타조사나이드가 기생충감염에 대해서 매우 효과적으로 보이지만, 다양한 감염과 치료, 약물의 복합치료에 대한 부작용, 위장관 기생충 감염등에 보다 많은 연구들이 이루어 져야 한다.
최근에, 개발 제조 제약회사인 로마크사(Romark)는 B 형, C 형감염에 대한 시험실 연구로서 니타조사나이드와 티조사나이드가 효과적이라는 초기결과를 발표하였다. 하지만, 이 정보들은 초기연구 실험일 뿐, 더욱 진지한 과학적 자료들이 뒷받침 되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 세계적으로 1 억 7 천만명의 사람들이 C 형 감염에 만성적으로 감염이 되어 있고, 매년 새로운 감염자가 3-4 백만명이 감염되고 있다고 국제보건기구(WHO)에서 보고 하고 있다. 일부 환자들은 성공적으로 IFN 에 기초한 치료로 성공적으로 치료가 될 수 있지만, 안정성과 내약성문제, 최적 반응성은 여전히 얼마나 효율적인지는 많은 환자들에게 이슈로 남아있다. 성공적인 2 차 임상이 이집트에서 이루어졌고, 이것은 공개되었으며, 치료에 새로운 시발점으로 보이고 있다. 니타조사나이의 항바이러스 활동에 관한 아주 지대한 기대가 이뤄지고 있다.