이버멕틴 (Ivermectin) 구충제 이벅멕틴은 코로나 바이러스 COVID-19 에 대항하여, 실험관 실험에서 48 시간만에 코로나 바이러스를 전부 박멸할 수 있다는 멜버른 모나쉬대학의 발표에 의해 국민들에게 더욱 주목받은 약물이다.
이버멕틴은 이미 사람에게 1987 년부터 구충제로 널리 사용되어 오는 약이어서, 이미 그 안정성을 입증 받은 약이다. 또한, 흡수율외 독성 등의 약동학적인 모든 연구자료가 이미 충분히 존재한다. 이미 코로나 치료제로서도 여러 임상을 거치고 실제 효과를 발휘하였다.
이버멕틴의 시작
회선 사사충증 구충제 이버멕틴은 강변실명증의 원인으로 알려진, 회선사상충증을 치료하는 구강 복용 구충제로 이미 승인이 나고, 오랜 기간 사용되어 온 약품이다. 중부, 서부 아프리카에게 흔한 열대질병인 회선사상충은 흑파리에 있는 기생충이 사람을 물면, 기생충이 점염 되는 병으로, 대부분 감염되면 실명을 하게 된다. 이 기생충은 주로 망막에 기거하기 때문에, 실명을 하게 된다. 이버멕틴은 바로 회선사상충을 치료할수 있는 약으로 널리 알려져 있다. 이버멕틴은 바로, 온코세르카증이라고 알려진 회선사상충 감염을 치료함으로써, 인류에 상당한 기여를 해 오고 있다.
더불어, 수억마리의 가축과 개나 말 과 같은 동물의 건강상태를 향상시킴으로서, 전인류사회에 큰 기여를 해오고 있는 구충제다. 지난 20 년간 매해 1 억불이상 생산되어 사용되어 오고 있으며, 매년 2 억 5 천만명이 사람들이 구충 목적으로 복용해 오고 있다. 구강복용이나, 피부 연고제(수란트라 연고: 이버멕틴 1%)로 나와 있다. 하지만, 이버멕틴을 눈에 직접 사용하는 것은 피해야 한다.
림프사상충증 이버멕틴이 가장 중대하게 사용되는 기생충 질병중에 또 다른 하나는 림프 사상충(Lymphatic Filariasis)이다. 흔히 우리는 코끼리 다리병이라고 부르는 이 질병은 초기에 증상을 거의 느끼지 못한다. 하지만, 한번 증상이 심해지기 시작하면, 팔, 다리, 그리고, 가슴, 성기주위에 심각하게 부어 오른다. 피부가 두꺼워 지고,고통스러운 증상이 나타난다. 몸에 이러한 변화가 나타나기 시작하면, 사실상, 사회적, 경제적 활동을 유지하기 어렵다. 모기의 중간숙주를 통해 감염되는 이 질병은 치명적인 기생충 감염이다. 이러한 림프사상충증을 일으키는 3 가지 종류는 반크로프트 사상충 (Wuchererial Bancrofti), 말레이사상충 (Brugia Malayi), 티몰 사상충 (Brugia Timori)이며, 가장 대표적인 것은 반크로프트 사상충 감염이다. 이 기생충들은 주로 림프계에 손상을 입힌다. 이 질병은 주로 밤에 채취된 혈액의 현미경 검사를 통해서 알수 있다. 이 채취된 혈액은 Giemsa 염색법을 통해서 확인이 가능하다. 이 질병은 2015 년 기준 3850 만명이 감염자가 있었고, 현재 54 개국 9 억 5 천만명이 이 질병의 감염 위험에 처해 있다. 대부분, 열대 아프리카 지역과 아시아 지역이다. 림프 사상충은 4 대 기생충 감염증의 하나로서, 이 질병에 따른 경제적 손실은 매년 수백만달러에 이른다. 가장 일반적인 눈에 띄는 감염 증상은 피부가 두꺼워 지기 시작하고, 조직세포가 두꺼워지는 코피리 상피증상이다. 이 질병은 모기에 의해 감염되는 질병으로, 기생충들이 림프계에서 기거하고, 림프액의 흐름을 방해한다. 이러한 질병은 주로 성장기에 발생한다. 세계보건기구에 의한 림프사상충 치료는 알벤다졸 400mg + 이버멕틴 12mg(60Kg 체중 기준)을 일정한 간격을 두고 수 회 복용한다. DEC 는 급속히 성충을 죽임으로서 림프관을 막는 마조띠 (Mazzotti reaction) 반응의 우려로, 그 단독 약물 사용이 사라졌고, 현재는 이버멕틴 + 알벤다졸 + DEC 의 복합처방을 한다고 세계보건기구가 발표했다. 마조띠 반응을 완화하는 방법은 저용량 아스피린이 그 증상을 완화 시킬수 있다고 한다. 이버멕틴은 아버멕틴(AVM) 그룹에 속하는 약품으로, 1967 년 일본 키타사토 연구소에 의해서, 방사균의 배양에 의해서 최초로 개발되었다.
이버멕틴은 총 4 가지, Selamectin, Abamectin, Monoxidectin 과 더불어 이버멕틴(Ivermectin)이 있다. 1981 년부터, 이버멕틴은 농업, 애완동물, 수산양식업에 구충제로서 사용되어 왔다. 이버멕틴의 구충효과는 단순히 회선사상충뿐만 아니라, 반크로프트 사상충, 로아로아 충, 말레이 사상충, 마노솔라 오자르디 사상충에도 ㄱ효과적이다. 그외에도 분선충, 회충, 편충중, 림프 사상충등을 치료하는 구충제다.
이뿐만 아니라, 트라파소나마충, 말라리아, 리슈만편모충, 체외 기생충인 옴과 이에도 효과적이다. 이버멕틴은 각종기생충에 가바 GABA 리셉터 또는 핵산과 근육사이에 신호를 막음으로써, 기생충을 마비시켜 죽이는 기전을 갖고 있다. 오랜기간 구충제로 사용되어 오면서, 이버멕틴이 전세계인의 주목을 받은 것은 2015 년 이 약의 개발에 참여했던, 미국 매디슨 두루 대학교 윌리엄 켐벨교수와 오무라 스토시 일본 키타사토 교수가 노벨 생리의학생을 이버멕틴의 개발 공로로 받게 되면서 부터다. 켐벨교수는 이 당시, 머크사의 이버멕틴 개발 연구팀장으로, 사토시교수와 둘이서, 이 약물의 최종 개발의 성공을 이뤄낸 공로로 수상을 하게 되었다.
기생충 관련 분야가 노벨상을 받은 것은 거의 반세기만에 받는 쾌거를 이루며, 구충제가 주목을 받기 시작했다. 2015 년 아버멕틴에게 노벨 생리의학상이 돌아간 이유는 그동안 효과적인 퇴치방법과 약물이 개발되고, 경험이 축적되었지만, 여전히 기생충 감염에 대한 사회적인식이 부족한 것을 개선하기 위한 의미도 있다고 할수 있다. 이 소식이 널리 알려 지면서, 일산국립 암센터에서도, 미래창조과학부에서 지원하는 국책 연구사업으로, 이버멕틴의 항암연구를 수행하였다. (논문제목 : 구충제 이버멕틴의 항암 신약 재창출 / 국림암센터 2017 년 3 월).
이듬 해에 암센터는 특허청에 이버멕틴의 항암작용에 대해서 특허를 받은바 있다. (특허 번호 : 10-2015-0185388 특허제목 : 이버멕틴을 유효성분으로 포함하는 종양마이크론 RNA-21 저해용 조성물 / 출원인 : 국립암센터 박종배 교수 ) 오늘날 미국의 제약회사 머크사는 1980 년초에 상품화 되어 온 멕티잔이라는 사람용 구충제 이버멕틴은 열대지방 풍토병 중증 질환 치료에서 큰 공헌을 하고 있다. 오늘날 이버멕틴 구충제로 치료할 수 있는 열대성, 감염질환으로 수억명의 사람들을 끔찍한 기생충 감염으로 부터 구하고 있다. 기생충과 인간의 질병, 그리고, 기생충이 인체에서 만드는 여러가지 대사물질, 직접적으로 만드는 염증이 인간의 건강에 미치는 영향에 대한 많은 연구가 이루어 졌다.
하지만, 지난 60 년간 우리는 수많은 여러 종류의 기생충과 초미세 기생충(프로토조아), 박테리아, 바이러스등의 더 많은 공격에도 불구하고, 상대적으로 무시되어 왔다. 오늘의 현대 의학에서는 기생충하면 색안경을 끼고 보는 사람이 있을 정도다.
우리가 이버멕틴을 주목해야 하는 이유는 바로, ‘기적의 약’이라는 별명을 가진 이 약물이, 비단 획기적인 구충제 역할 뿐만 아니라, 항암효과에 대해 알려지기 시작하면서 부터다. 현재까지 이버멕틴의 항암효과에 대해서 조사한 논문자료는 약 500 편이 넘게 존재한다. 더욱이 화학항암제인 파클리탁솔보다, 항암효과가 무려 78 배이상이라는 연구 내용이 존재한다. 이버멕틴의 항암관련 자료가 수많은 연구논문 결과가 발표 났음에도 불구하고, 이 내용들은 도서관에서 깊은 겨울잠을 자다가, 최근에 구충제가 항암제로서 사회이슈화 되기 시작하면서 다시 주목을 받기 시작했다.
이버멕틴을 개발한 머크사
미국에는 존슨앤 존슨, 화이저, 머크사등과 같은 엄청난 규모의 제약회사가 다수 존재한다. 그중에서 우리가 매출 3 위인 머크사에 주목하는 이유는 이 회사가 바로, 펜벤다졸 파나큐어 C 를 제조하는 회사이며, 조티펜스의 이야기의 기원은 바로, 이 머크사의 동물 임상연구소의 한 여 수의사에게서 시작된것이다. 더불어, 머크사는 노벨상 수상자인 윌리엄 켐벨박사가 근무할 때 이버멕틴을 개발한 회사이며, 또한, 최근에 항암시장을 새롭게 개편해 가고 있는 면역항암제중에 하나인 키투르다 역시 이 회사 제품이다. 머크사는 1978 년 신약 ‘멕티잔/이버멕틴’을 개발을 끝내 놓고 깊은 고민에 빠졌다고 한다. 회선사상충증을 예방하는 탁월한 효과가 있지만, 아프리카 소비자들의 구매력이 낮아, 이 약의 생산이 회사의 이익에 도움이 되지 않았기 때문이다. 결국 10 년동안 손에 쥐고 있던 머크사는 1987 년 ‘멕티잔/ 이버멕틴’을 아프리카와 남아메리카에 기부하기로 결정했다. 흑파리(Black fly)에 물려 전파되는 회선사상충증은 심함 가려움증 및 손상성 피부염을 일으키고, 시간이 지나면 실명을 유발하는 아프리카 지역의 풍토병이다. 머크사의 기부 프로그램은 상당히 파격적인 조건이었다. 즉, 이 질병이 완전히 퇴치될 때까지 멕티잔을 필요로 하는 모든 사람들에게 필요한 기간만큼 기부하기로 한 것이었다. 아프리카 주민들은 멕티잔을 살 경제적 능력이 없어, 장애인이 되거나, 사망하는 경우가 빈번했다. 머크사는 멕티잔을 개발하고도 시장을 찾을수 없어, 이윤을 내기 어려운 상황이었지만, 이 약을 폐기하지 않고, 기부프로그램으로 전환해 ‘환자 최우선’이라는 기업의 이미지를 보여주는 계기가 되었다. 머크는 세계보건기구(WHO)와 유니세프 등을 통해 현재까지 멕티잔 25 억정 이상을 아프리카, 라틴아메리카, 예멘 등 30 여 개국에 기부했다. 매년 8000 만명 이상이 이 프로그램을 통해 회선사상충증 치료를 받고 있다. 세계보건기구는 멕티잔이 아프리카에서 매년 약 4 만건의 실명을 예방하고 있다고 밝혔다. 멕티잔 기부프로그램은 의약품 기부 역사상 단일 프로그램으로는 최대 규모, 최장 기간의 기부프로그램으로 기록됐으며 공중보건 증진을 위해 공공-민간 파트너십이 활발히 가동된 대표적인 성공 사례로 손꼽히고 있다. 기부프로그램을 통해 머크는 기업 평판을 높이는 데 성공했다. 이는 머크의 장기적인 매출 향상으로 이어지는게 큰 역할을 한 것으로 평가 받고 있다.
이버멕틴 리뷰논문에 보면, 이버멕틴은 실험실 및 동물 실험을 통해서, 백혈병, 교모세포종, 난소암, 유방암, 췌장암, 전린선암, 목과 머리암인 두부 경부암, 대장암, 악성흑색종등에 효과가 있다고 알려져 있으며, 그 외에의 암종에 대해서 보다 객관적인 연구논문을 통해 효과를 입증해 가고 있다. 이버멕틴의 항암효과는 총 9 가지가 있으며, 항암작용 기전에 대한 구체적이고, 자세한 내용은 부록본에서 찾아볼 수 있다.
이버멕틴의 항종양 작용 기전 9 가지
1. 암종양에 다양약물 표현을 유도하는 P-glycoprotein pump 를 억제한다.
2. 이버멕틴은 이오노포어로서 작용하고, 클로이드 염화물 채널을 조절하여, 암세포 사멸을 유도한다.
3. 미토콘드리아 복합체의 기능을 감소시키고, 산소소비 속도를 자극, ATP 를 생성하는 사화적 인산화 경로를 제한한다.
4. 이버멕틴은 염증을 촉진시키는 ATP 및 HMGBI 미세환경의 자극을 통해 ICD 를 유도한다.
5. 이버멕틴은 키나제 PAK 1 의 폴리 유비퀴틴화를 촉진시켜, 프로테아좀의 분해를 유도한다.
6. 이버멕틴은 WNT 신호전달 FILIP1L 의 억제제들을 촉진하는 동안, AXIN2, LGR5 및 ASCL2 을 억제한다.
7. 이버멕틴은 암관련 조절자인 SIN3A 및 SIN3B 의 PAH2 에 결합되는 SINC3B 상호작용을 모방하는 능력으로 인해 암세포와 관련된 후성 유전적 SIGNATURE 와 자기재생활성을 수정한다.
8. 이버멕틴은 NS3 와 DDX23 의 RNA 헬리카제의 기능을 제한한다.
9. 이버멕틴은 우선적으로 암줄기세포를 억제한다.